任瑞芳 王利江 孫玉瑩 趙 君 閆海清 貴永堃 王昊亮 張 平

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 河南省神經(jīng)修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 衛(wèi)輝453100

食管癌（esophageal cancer，EC）是起源于食管上皮組織的常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，以鱗癌最多見，因其侵襲性、轉(zhuǎn)移性高，使得大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，預(yù)后極差，嚴(yán)重威脅人們的生命健康［1］。研究報(bào)道惡性腫瘤多存在血液高凝狀態(tài)并很可能進(jìn)展為血栓［2-3］，這種現(xiàn)象起初由TROUSSEAU 等在1865 年時(shí)首次發(fā)現(xiàn)胃癌患者易形成下肢深靜脈血栓，是隱性癌的臨床表現(xiàn)之一。近幾十年人們發(fā)現(xiàn)多種血栓栓塞事件均可能與潛在的或未發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤之間存在一定的相關(guān)性，包括心肌梗死、肺栓塞、腸系膜血栓、下肢深靜脈血栓、腦梗死等，后研究者將癌癥患者在其發(fā)病過程中因不同程度凝血和纖維蛋白溶解機(jī)制異常而并發(fā)的自發(fā)性反復(fù)發(fā)作性游走性動靜脈血栓栓塞事件統(tǒng)稱為特魯索綜合征，即Trousseau綜合征［4］。目前Trousseau綜合征已成為惡性腫瘤患者死亡的第二大病因［5］，被我們熟知的下肢深靜脈血栓最常發(fā)生，已得到廣泛認(rèn)識，也已有統(tǒng)一診治共識。而以顱內(nèi)動脈血栓為主要表現(xiàn)的Trousseau 綜合征一直認(rèn)識不足，極易收入神經(jīng)科誤作為單純?nèi)毖阅X血管病處理，造成其反復(fù)發(fā)作且延誤了腫瘤的盡早治療及Trousseau 綜合征的早期干預(yù)，值得神經(jīng)科醫(yī)生給予足夠的認(rèn)識和重視［6-8］。Trousseau 綜合征一旦形成即提示預(yù)后不良，所以能在血栓形成之前盡早發(fā)現(xiàn)尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)［9-10］，目前肺癌、肝癌、胃癌等相關(guān)腦卒中已被業(yè)界廣泛關(guān)注，而我國發(fā)病率極高的食管癌相關(guān)腦卒中卻鮮有報(bào)道，說明以腦梗死為主要表現(xiàn)的食管癌所致Trousseau綜合征還未被認(rèn)識。

我國食管癌主要分布在太行山脈附近區(qū)域，如河南、河北、山西、山東、安徽、江蘇等地，農(nóng)村明顯多于城市。我院主要收治包括新鄉(xiāng)、安陽、鶴壁等衛(wèi)輝周邊的豫北地區(qū)農(nóng)村患者，故食管癌尤為多見。本文對72例食管癌合并腦梗死患者及同期住院的單純腦梗死者進(jìn)行分析，探討食管癌相關(guān)腦卒中的臨床特點(diǎn)，提高以腦梗死為主要表現(xiàn)的食管癌所致Trousseau綜合征的篩查，以減少漏診及誤診。

1 資料和方法

1.1 研究對象 入組標(biāo)準(zhǔn)：腦梗死診斷參考2018 年中國急性缺血性腦卒中診治指南，依據(jù)患者突發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀和陽性體征，如肢體無力、麻木、言語、意識障礙等，由頭顱CT、MRI、MRA、MRV、CTP、CTA、Pet-CT 等影像結(jié)果顯示顱內(nèi)動脈血栓形成而明確診斷。食管癌診斷參考2018食管癌診療規(guī)范確定，患者自覺吞咽時(shí)有哽咽感、異物感等臨床癥狀、體征及影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查，經(jīng)細(xì)胞或組織病理學(xué)檢查，符合下列之一者確診為食管癌：（1）纖維食管鏡檢查刷片細(xì)胞學(xué)或活檢為癌；（2）臨床診斷為食管癌，食管外轉(zhuǎn)移病變經(jīng)活檢或細(xì)胞學(xué)檢查明確診斷為食管癌轉(zhuǎn)移灶。

收集新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2015-01—2017-12 食管癌合并腦梗死患者為試驗(yàn)組（stroke and esophageal cancer group，SECG）及同期住院的單純腦梗死患者，且發(fā)病前無惡性腫瘤等相關(guān)疾病，發(fā)病后隨訪2 a 未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤者為單純腦梗死組（stroke group，SG）。由對本研究不知情的至少2 名腫瘤及2名神經(jīng)精神病學(xué)?？漆t(yī)師共同審核確定，排除24 h出入院、病例記錄嚴(yán)重欠缺相關(guān)信息者，合并同一患者反復(fù)多次入院者，最后入組144例符合標(biāo)準(zhǔn)的病例。

1.2 臨床資料 整理患者年齡、性別、食管癌病理類型、是否轉(zhuǎn)移、治療方法（抗凝、抗血小板聚集等）、腦梗死危險(xiǎn)因素（包括高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病、房顫、吸煙、飲酒、家族史等）、起病癥狀、體征、腦血管病史、腦血管硬化程度、腦梗死部位及血管、其他部位血栓（下肢深靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗死、心臟附壁血栓等）、心電圖、心臟彩超、頸動脈彩超、頭顱MR等影像學(xué)、內(nèi)鏡和病理結(jié)果等。

血液高凝狀態(tài)的評估［11-12］：收集所有患者卒中發(fā)病24 h內(nèi)的血常規(guī)、凝血指標(biāo)，以血小板計(jì)數(shù)（PLT）＞350×109個(gè)/L、凝血酶原時(shí)間（PT）＜10 s、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）＜23 s、凝血酶時(shí)間（TT）＜14 s、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）＞5 μg/mL 和D-二聚體（D-D）＞1.0 μg/mL 為標(biāo)準(zhǔn)，符合上述2 項(xiàng)或以上者考慮為血液高凝狀態(tài)。

美國國立研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評價(jià)腦梗死治療效果，改良Rankin 評分量表（modified Rankin Scale，mRS）評價(jià)卒中患者發(fā)病后30 d 預(yù)后，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評定患者心理與情感狀態(tài)。本研究通過新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018109）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用單因素方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

SECG 組食管癌的病理類型以鱗癌最多見51 例（70.83%），其次為腺癌13例（18.56%）、小細(xì)胞未分化癌2例（2.78%）等，食管癌被發(fā)現(xiàn)時(shí)已多發(fā)轉(zhuǎn)移35例（48.61%），其中30例（41.67%）在未發(fā)現(xiàn)食管癌前以腦梗死為首發(fā)癥狀被收入院。2 組基本資料比較見表1。相關(guān)影像學(xué)檢查見圖1、圖2。

表1 2組患者基本資料對比Table 1 Comparison of baselines of patients in two groups

3 討論

急性缺血性腦血管病是老年人的常見病、高發(fā)病，且發(fā)病率一直處于逐年上升趨勢，其病因主要包括腦動脈硬化、高血脂、糖尿病、高血壓等。但臨床一些腦梗死患者并未發(fā)現(xiàn)明顯誘發(fā)及危險(xiǎn)因素，這時(shí)要警惕隱匿性癌的可能。有研究表明約50%未轉(zhuǎn)移的癌癥患者和90%已發(fā)現(xiàn)多發(fā)癌轉(zhuǎn)移的患者均處于血液高凝狀態(tài)［13-14］，EMRE等［10］在有癌癥的卒中病人中發(fā)現(xiàn)，約31%的患者在癌癥發(fā)現(xiàn)6個(gè)月內(nèi)發(fā)生卒中，63%在6 個(gè)月以上，這些結(jié)論都推動了此方面專家對于這類患者進(jìn)行癌癥篩查的建議。目前常見的肺癌、肝癌、胃癌等相關(guān)卒中已得到廣泛認(rèn)識［15-16］，而我們所處太行山脈附近的豫北地區(qū)食管癌非常多見，但以腦梗死為主要表現(xiàn)的食管癌所致Trousseau綜合征的臨床研究較少，且無統(tǒng)一診治方案。

為避免漏診或誤診，提高神經(jīng)科醫(yī)生對以腦梗死為主要表現(xiàn)的食管癌所致Trousseau 綜合征的認(rèn)識，查閱大量文獻(xiàn)［13，15，17］并收集整理食管癌合并腦梗死及單純腦梗死者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SECG 組患者30 例（41.67%）在未發(fā)現(xiàn)食管癌前以腦梗死為首發(fā)癥狀被收入院，說明食管癌患者可以腦梗死為主要甚至首發(fā)癥狀就診，應(yīng)引起神經(jīng)科醫(yī)生重視。結(jié)合目前數(shù)據(jù)及臨床資料，食管癌相關(guān)梗死及單純腦梗死患者的人群特點(diǎn)：（1）高齡，本研究中SECG 組平均年齡70.04 歲，60 歲以上者占87.50%；（2）男性，性別差異明顯，男性占70.83%；（3）焦慮抑郁狀態(tài)，卒中或發(fā)現(xiàn)食管癌后患者心情低落、積極性減低、始動性差、進(jìn)食及活動減少，導(dǎo)致血容量下降、流速減慢，本研究中SECG 組31 例（43.06%）患者處于焦慮抑郁狀態(tài)，甚至有拒絕進(jìn)食致病情惡化放棄治療者。

圖1 A～C：顱腦MRI-DWI示雙側(cè)枕葉、額葉、頂葉多發(fā)斑片狀高信號；D～E：MRA示輕度腦動脈粥樣硬化；F：食管鏡示增生性病變，中央潰瘍形成，表面覆污穢苔，病理活檢顯示鱗癌Figure 1 A-C: Brain MRI-DWI showed multiple patchy high signal in bilateral occipital lobe, frontal lobe and parietal lobe; D-E:MRA showed mild cerebral atherosclerosis; F: Esophagoscopy showed proliferative lesions, central ulcer formation, stained moss on the surface, and pathological biopsy showed squamous cell carcinoma

相對于單純腦梗死，食管癌相關(guān)腦梗死患者的人群特點(diǎn)［11，18-19］：（1）高凝狀態(tài)，惡性腫瘤患者普遍存在凝血功能異常，本研究中SECG 組46 例（63.89%）患者處于高凝狀態(tài)；（2）貧血，患者進(jìn)食困難、腫瘤自身消耗導(dǎo)致這類病人多存在不同程度貧血，本研究中SECG 組35 例（48.61%）患者均處在貧血狀態(tài)；（3）手術(shù)，手術(shù)創(chuàng)傷、術(shù)前禁飲食、術(shù)中血壓控制、輸血及應(yīng)用止血藥物均可導(dǎo)致血液高凝誘發(fā)腦梗死，本研究中SECG 組20 例（27.78%）患者接受手術(shù)治療，其中1、6 個(gè)月內(nèi)分別發(fā)病4 例和6 例；（4）放化療，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致促炎因子的釋放，細(xì)胞毒藥物也可促進(jìn)血液高凝，本研究中接受放化療的患者25 例（34.72%），其中10例發(fā)生在放化療期間，6例發(fā)生于放化療后1個(gè)月內(nèi)；（5）腫瘤病理類型及轉(zhuǎn)移，發(fā)生腦梗死的食管癌患者鱗癌是最常見的病理類型51 例（70.83%）。腫瘤細(xì)胞本身高表達(dá)組織因子、促凝物質(zhì)、壞死因子，且癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)會進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙促進(jìn)血栓形成，本研究中腦梗死發(fā)生時(shí)食管癌已轉(zhuǎn)移者35例（48.61%）；（6）腦梗死常為多發(fā)梗死灶38例（52.78%），同時(shí)累及多個(gè)腦葉、多個(gè)血管供血區(qū)33 例（45.83%），特別是同時(shí)累及雙側(cè)前后循環(huán)的散在皮層區(qū)域的多發(fā)斑片狀梗死者提示意義更大15例（20.83%），常反復(fù)發(fā)作17例（23.61%），卻多無明顯腦動脈硬化46 例（63.89%），無腦梗死危險(xiǎn)因素21 例（29.17%）；（8）易合并其他部位血栓15例（20.83%）。

圖2 18F-FDG PET-CT 示約平T10-11 椎體層面食管胸下段局限性食管壁增厚，管腔偏心性狹窄，F(xiàn)DG 代謝明顯增高，SUVmax 18.50Figure 2 18F-FDG PET-CT of esophageal cancer show thickening of the lower thoracic esophageal wall, eccentric stenosis of the lumen, obvious increase of FDG metabolism at the level of 10-11 vertebrae, SUVmax 18.50

雖食管癌相關(guān)腦梗死的預(yù)后差、病死率高，但也應(yīng)在積極治療腫瘤的同時(shí)兼顧Trousseau綜合征的處理。本組中通過給予抗凝、抗血小板聚集等治療后，53 例（73.61%）患者有不同程度好轉(zhuǎn)，說明食管癌相關(guān)腦梗死經(jīng)積極治療仍有很大恢復(fù)及好轉(zhuǎn)的希望。相關(guān)臨床研究、薈萃分析及指南推薦［20-24］無禁忌者應(yīng)盡早、足量、足療程應(yīng)用肝素以減少血栓事件發(fā)生率，隨后長期應(yīng)用口服抗凝制劑，甚至有專家推薦抗凝防栓應(yīng)納入腫瘤常規(guī)治療。本組病例中應(yīng)用低分子肝素、華法林或利伐沙班等抗凝藥物治療者僅12例（16.67%），給予抗血小板聚集相關(guān)藥物治療者55例（76.39%），雖均有不同程度改善，但預(yù)后不及單純腦梗死組好（P＜0.05），考慮可能由于臨床醫(yī)師及患者對食管癌所致的以腦梗死為主要表現(xiàn)的Trousseau綜合征認(rèn)識不足，未給予長期規(guī)范的治療及隨訪有關(guān)。須加以注意的是，惡性腫瘤所致的Trousseau 綜合征需要長期有計(jì)劃的抗凝治療且詳細(xì)評估出血風(fēng)險(xiǎn)，隨時(shí)調(diào)整用藥及劑量。在腦梗死超早期，如果時(shí)間允許可以考慮溶栓或血管內(nèi)取栓［25-27］治療。另外，這類患者的心理評估及干預(yù)也應(yīng)被重視［28］。

目前醫(yī)學(xué)分科越來越細(xì)，使得部分醫(yī)師僅關(guān)注本專業(yè)的知識，若患者合并其他專業(yè)的疾病，則更易誤診或漏診，根據(jù)以上病例資料分析，結(jié)合既往文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，腦梗死可作為食管癌所致Trousseau 綜合征的主要甚至首發(fā)臨床表現(xiàn)，其特點(diǎn)為反復(fù)發(fā)作的同時(shí)累及多支循環(huán)的多發(fā)腦梗死灶，卻多無明顯腦動脈硬化及腦梗死高危因素，患者多存在貧血及血液高凝狀態(tài)，易合并其他部位血栓，應(yīng)警惕食管癌的篩查。另本研究不足之處是缺乏長期治療的隨訪研究，不能更好說明食管癌相關(guān)腦梗死的治療方法、效果及預(yù)后。期待更多相關(guān)治療及預(yù)后的臨床研究，以明確診斷思路并進(jìn)行有效干預(yù)。