譚 輝，樸龍范

延邊大學(xué)護(hù)理學(xué)院，吉林133000

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為2型糖尿病(diabetes mellitus，DM)是臨床十分常見的疾病，是以血糖高為主要特征的一種代謝綜合征，其受遺傳因素、環(huán)境因素、飲食條件的影響較大，主要機(jī)制為體內(nèi)胰島素分泌的絕對或相對不足以及靶組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖、脂肪、蛋白質(zhì)、電解質(zhì)等一系列物質(zhì)的代謝紊亂[1-2]。臨床典型癥狀主要為多尿、多食、多飲、體重下降，長期的高血糖將會引起并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足等，嚴(yán)重影響人類健康[3-5]。長期的高血糖可引起多個系統(tǒng)的損害，可導(dǎo)致心、腎、眼、神經(jīng)等組織器官功能的減退，出現(xiàn)各種并發(fā)癥，而并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病致殘率、致死率高的主要原因，性別、年齡、飲食、運動、肥胖、吸煙、遺傳、血壓、血脂等是與高血糖共同導(dǎo)致動脈粥樣硬化的常見危險因素[6]。隨著病程延長，機(jī)體內(nèi)胰島細(xì)胞功能受損，可能發(fā)生磺胺類藥物繼發(fā)性失效等不良現(xiàn)象，病人需給予其他藥物治療，而甘精胰島素是臨床治療2型糖尿病的常用藥物，屬于人工胰島素類似物，可改善胰島細(xì)胞功能，降低血糖水平。α-葡萄糖苷酶抑制劑可控制血糖，降低食欲，以阿卡波糖片較為常見。甘精胰島素是臨床上常用的長效胰島素類似物，其采用基因重組技術(shù)合成，在酸性條件下完全溶解，而皮下注射后在堿性環(huán)境可形成微沉淀，持續(xù)釋放少量甘精胰島素，作用平緩，與生理性基礎(chǔ)胰島素分泌特征類似，不但可以有效控制晚間高血糖和黎明高血糖，并且不增加夜間發(fā)生低血糖的風(fēng)險。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥，可以延緩腸道對葡萄糖的吸收，顯著降低病人餐后的血糖峰值。阿卡波糖在腸道可以競爭性抑制α-葡萄糖苷水解酶，減低淀粉類食物、多糖及蔗糖分解為葡萄糖的速率，并減緩糖的吸收。雖然阿卡波糖可降低餐后血糖，但是餐后1 h內(nèi)血糖仍然較難控制、達(dá)標(biāo)率低。甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素有利于改善胰島β細(xì)胞功能，使2型糖尿病病人對磺胺類藥物的敏感性得到一定程度的恢復(fù)，減輕胰島素抵抗，利于胰島β細(xì)胞功能的改善，防止病情惡化形成惡性循環(huán)，改善病人預(yù)后。阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的結(jié)果不一致，療效不確定，有的研究中認(rèn)為二者的聯(lián)合具有促進(jìn)作用，也有學(xué)者認(rèn)為二者的聯(lián)合作用不具有促進(jìn)作用。這對于其治療的有效性缺乏循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價。因此，本研究主要搜索國內(nèi)外有關(guān)阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的應(yīng)用效果的論文，綜合其對空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白的影響效果并進(jìn)行系統(tǒng)化探討，進(jìn)行二者聯(lián)合的效果是否具有促進(jìn)作用，從而為糖尿病病人用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗。

1.1.1.2 研究對象

糖尿病病人，符合2型糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會制定我國2型糖尿病防治指南(2013年版)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①典型糖尿病癥狀(多飲、多尿、多食、體重下降)及隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖(oral glucose tolerance test 2h PG，OGTT 2h PG)≥11.1 mmol/L。

1.1.1.3 干預(yù)措施

試驗組：予以甘精胰島素聯(lián)合阿卡波糖治療,即阿卡波糖片用藥劑量及方法與對照組相同，甘精胰島素行皮下注射治療；對照組：予以進(jìn)食時口服阿卡波糖治療,每日3次,用藥3 d后按照病人血糖水平予以用藥劑量調(diào)整,最大劑量不超過每日300 mg。

1.1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①空腹血糖;②餐后2 h血糖;③糖化血紅蛋白。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表、信息不全;②數(shù)據(jù)不可靠或通過各種方法無法獲得全文的文獻(xiàn)；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶大于正常值上限2.5倍，血肌酐>133 μmmol/L，腎小球濾過率<45 mL/min的病人;④合并酮癥或酮癥酸中毒、感染、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)的病人;⑤飲食控制和藥物治療依從性較差者，不能堅持完成本研究治療方案的病人;⑥合并嚴(yán)重心腦血管疾病、腫瘤疾病的病人。

1.2 檢索策略

首先，在the Cochrane Library和Joanna Briggs循證衛(wèi)生保健中心(Joanna Briggs Institute,JBI)Library中檢索是否有相關(guān)系統(tǒng)評價；其次通過檢索PubMed、EMbase、Web of Science英文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中文數(shù)據(jù)庫，獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間定為建庫至2020年4月1日。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索式：(((T2D)OR type 2 diabetes)OR insulinglargine)AND((acarbose)OR effect)。中文檢索式：2型糖尿病AND(甘精胰島素OR阿卡波糖OR效果)。以PubMed為例，確定本次檢索的關(guān)鍵詞：acarbose，insulin glargine，經(jīng)過檢索得到以下公式，((acarbose [Supplementary Concept]) OR acarbose OR baitangping OR carbopin) AND ((insulin glargine[MeSH])OR insulin) AND (islets[All Fields])，并對研究類型進(jìn)行限定，"randomized controlled trial"[Publication Type]OR "randomized controlled trials as topic"[MeSH Terms]OR "random allocation" OR "randomized controlled trial"[All Fields]

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者分別獨立按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，再進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對納入文獻(xiàn)用統(tǒng)一表格獨立提取資料，資料包括研究作者、年份、樣本量、干預(yù)對象、干預(yù)時間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。篩選與提取過程中如遇分歧討論解決，必要時與第3名研究者討論。

1.4 質(zhì)量評價

由2名經(jīng)過循證培訓(xùn)的研究人員按照J(rèn)BI質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)[6]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行獨立評價。每項標(biāo)準(zhǔn)均以“是”“否”或“不清楚”來評價。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性小，質(zhì)量等級為“A”；部分滿足標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，等級為“B”；完全不滿足標(biāo)準(zhǔn)，等級為“C”并予以排除。獨立評價文獻(xiàn)質(zhì)量后，對2名研究人員的篩選及評價結(jié)果進(jìn)行對比，意見不一致處由2人討論達(dá)成共識或請第3方仲裁后決定是否納入。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用加權(quán)均方差(MD)和95%置信區(qū)間(CI)表示合并統(tǒng)計量，χ2檢驗判斷各研究間的異質(zhì)性，若P>0.1，I2<50%認(rèn)為研究間異質(zhì)性可接受，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，需進(jìn)行異質(zhì)性分析。若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若有臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析和敏感性分析；若無法判斷異質(zhì)性來源，則進(jìn)行描述性分析。同時結(jié)合漏斗圖判斷Meta分析中的研究是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)259篇，查重后得到200篇，經(jīng)閱讀文題和摘要排除研究類型、干預(yù)措施、研究對象等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，排除主題不符、數(shù)據(jù)不全、未獲取全文等的文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)21篇[7-27]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究基本特征

納入的21篇文獻(xiàn)均報道了阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的詳細(xì)方法。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

根據(jù)JBI評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價并分級，由于試驗設(shè)計為隨機(jī)對照試驗，可以做到研究對象及測評者盲法，故盲法均為是。納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果詳見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 偏倚風(fēng)險(見圖2)

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 2型糖尿病病人空腹血糖

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素對2型糖尿病病人空腹血糖的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=93%，P<0.000 01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示，試驗組病人空腹血糖低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人空腹血糖，詳見圖3。同時進(jìn)行敏感性分析，采用逐一去除對文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，結(jié)果異質(zhì)性無改變，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)無改變，結(jié)果穩(wěn)健，不進(jìn)行亞組分析。

圖3 2型糖尿病病人空腹血糖Meta分析結(jié)果

2.5.2 2型糖尿病病人餐后2 h血糖

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素對2型糖尿病病人餐后2 h血糖的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=87%，P<0.000 01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示，試驗組病人餐后2 h血糖低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人餐后2 h血糖，詳見圖4。同時進(jìn)行敏感性分析，逐一去除文獻(xiàn)對其進(jìn)行分析，結(jié)果異質(zhì)性無改變，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)無改變，結(jié)果穩(wěn)健，不進(jìn)行亞組分析。

2.5.3 2型糖尿病病人糖化血紅蛋白

21項研究[7-27]報道了阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素對2型糖尿病病人糖化血紅蛋白的影響，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，I2=91%，P<0.000 01，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示，試驗組病人糖化血紅蛋白低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]，提示阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可降低2型糖尿病病人糖化血紅蛋白，詳見圖5。同時進(jìn)行敏感性分析，逐一去除文獻(xiàn)對其進(jìn)行分析，結(jié)果異質(zhì)性無改變，排除臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，總效應(yīng)無改變，結(jié)果穩(wěn)健，不進(jìn)行亞組分析。

2.5.4 偏倚風(fēng)險評估

以2型糖尿病病人空腹血糖為數(shù)據(jù)來源進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估,21項研究[7-27]繪制的漏斗圖結(jié)果顯示：漏斗圖對稱性較好,文獻(xiàn)發(fā)生發(fā)表性偏倚的可能性較小。詳見圖6。

圖4 2型糖尿病病人餐后2 h血糖Meta分析圖

圖5 2型糖尿病糖化血紅蛋白Meta分析圖

圖6 空腹血糖漏斗圖

2.5.5 敏感性分析

選擇MD作為效應(yīng)量，發(fā)現(xiàn)空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白都為負(fù)數(shù)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。逐一去除文獻(xiàn)后，結(jié)果與未去除文獻(xiàn)前一致，結(jié)果具有穩(wěn)定性。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

本研究納入的21篇文獻(xiàn)[7-27]均為隨機(jī)對照試驗，文獻(xiàn)均詳細(xì)描述了阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素干預(yù)的具體實施方法和過程，對結(jié)局指標(biāo)都有清晰的描述。由于干預(yù)措施很難做到對研究對象和結(jié)果測評者實施盲法，所以該判斷標(biāo)準(zhǔn)均為否。本研究根據(jù)研究目標(biāo)確定相應(yīng)的研究對象為2型糖尿病病人。特別應(yīng)注意明確診斷標(biāo)準(zhǔn),考慮來自不同人群的差異及其對研究結(jié)果的可能影響,同時考慮研究對象的一般特征及其獲取方式、治療環(huán)境等因素對研究結(jié)局的影響。明確定義所給予的干預(yù)措施及對照措施，并應(yīng)充分考察劑量、療程、時機(jī)、頻率、劑型、給藥方式等因素對結(jié)局可能造成的影響,制定相應(yīng)的納入標(biāo)準(zhǔn)及分析策略。研究結(jié)果包括對于臨床有效性評價具有核心意義的主要終點指標(biāo),如生存情況、重要結(jié)局事件的發(fā)生特征、癥狀及體征的改善情況、生存質(zhì)量評價等,同時需要考察其安全性特征,必要時對醫(yī)療經(jīng)濟(jì)學(xué)特征給予評價。根據(jù)分析目標(biāo)確定所納入的研究類型為隨機(jī)對照試驗，對干預(yù)效果進(jìn)行評價,注重隨機(jī)對照試驗的臨床意義。

3.2 阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可改善2型糖尿病病人血糖

本研究Meta分析結(jié)果顯示：阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素可以降低2型糖尿病病人空腹血糖[MD=-0.98，95%CI(-1.27，-0.70)，P<0.000 01]、餐后2 h血糖[MD=-1.10，95%CI(-1.47，-0.72)，P<0.000 01]、糖化血紅蛋白[SMD=-0.97，95%CI(-1.30，-0.65)，P<0.000 01]。阿卡波糖作為一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，可以延緩部分淀粉類食物轉(zhuǎn)化為葡萄糖的速率，同時控制糖類的吸收過程，即抑制小腸的α-葡萄糖苷酶和食物的多糖分解。阿卡波糖為小腸α-葡萄糖苷酶抑制劑,口服進(jìn)入小腸后能抑制食物分解,延緩機(jī)體對葡萄糖吸收,抑制餐后血糖水平升高,對協(xié)助控制病人血糖水平有重要價值。2型糖尿病病人在進(jìn)食后食物分解,血糖呈波動性升高,而甘精胰島素皮下注射后緩慢釋放,對餐后血糖控制存在局限性,而口服阿卡波糖能抑制餐后食物分解,進(jìn)而更有效地控制血糖水平穩(wěn)定。阿卡波糖與甘精胰島素注射治療聯(lián)合應(yīng)用，既可以保障胰島素的合理運用，發(fā)揮協(xié)同治療效果，同時也可以改善病人的糖化血紅蛋白指標(biāo)。糖尿病好發(fā)于中老年人,因須長期用藥,病人依從性并不高,致使血糖水平無法長期有效地控制在正常范圍內(nèi)。目前,臨床雖可經(jīng)多種藥物予以血糖降低,但研究發(fā)現(xiàn)單一用藥效果有限,為此臨床也常使用聯(lián)合治療的方案。在臨床治療老年2型糖尿病病人過程中治療重點應(yīng)集中于血糖水平的控制與減少胰島素使用量方面,盡量避免發(fā)生低血糖事件。對臨床治療和護(hù)理上，能夠通過正確認(rèn)知病人基本特點：其自主神經(jīng)受到損害,且交感神經(jīng)相對于低血糖反應(yīng)明顯減弱,經(jīng)常存在沒有臨床癥狀的低血糖,進(jìn)而提高低血糖發(fā)生率。另外,老年糖尿病病人的情緒容易激動，所以心理情緒也相對不穩(wěn)定。加之，記憶力與聽力等功能衰退,運動能力差,均對臨床治療產(chǎn)生了不利影響。在這種情況下,作為護(hù)理工作人員,應(yīng)采取系統(tǒng)性與全面性的護(hù)理措施,以免老年糖尿病病人因低血糖反應(yīng)不敏感而引發(fā)低血糖。

甘精胰島素是臨床治療磺胺類藥物繼發(fā)性失效2型糖尿病病人常用藥物，屬于人工合成的胰島類似物，經(jīng)由皮下注射進(jìn)入機(jī)體后，可相對穩(wěn)定、持續(xù)釋放胰島素單位，有利于控制且維持血糖水平；阿卡波糖片是臨床最常見的α-葡萄糖苷酶抑制劑之一，可通過抑制人體腸道分解多糖，避免小腸吸收糖類，達(dá)到減少血糖飄移，降低血糖水平的目的。阿卡波糖片具有降低餐后血糖指標(biāo)作用，兩者聯(lián)合應(yīng)用可有效提高血糖達(dá)標(biāo)率。有研究表明其研究組低血糖發(fā)生率僅為4.65%，提示阿卡波糖片+甘精胰島素治療發(fā)生低血糖風(fēng)險低[26]。糖尿病是老年病人常見的慢性疾病。因此，加強(qiáng)藥物的治療與宣教尤為重要，有利于改善糖尿病病人的用藥依從性和對疾病的深刻認(rèn)識水平，從而更好地控制血糖等。

4 小結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)表明，阿卡波糖聯(lián)合甘精胰島素能夠降低2型糖尿病病人血糖。本研究的不足之處在于沒有納入外文文獻(xiàn)，后續(xù)研究中可以將國內(nèi)與國外對2型糖尿病病人利用阿卡波糖與甘精胰島素治療的文獻(xiàn)進(jìn)行比較，分析國內(nèi)外的異同點。