張玉慧 宋為民 孫莉 樊昀

亳州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 亳州 236800

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性的系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，主要臨床表現(xiàn)為慢性持續(xù)性多個小關(guān)節(jié)的滑膜炎癥所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫痛，晚期可以出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)破壞，甚至關(guān)節(jié)畸形、功能障礙。我國大陸地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為0.42 %，是常見的風(fēng)濕免疫性疾病[1]。多項研究已經(jīng)證實類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨折風(fēng)險明顯增加[2-3]，而跌倒風(fēng)險與RA骨折之間存在確切聯(lián)系。锝[99Tc]亞甲基雙膦酸鹽注射液(云克)是亞甲基雙膦酸與99锝的螯合物，具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)、抑制破骨細胞活性等多種作用機制，因此推測其對防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折和跌倒風(fēng)險可能具有一定作用。因此我們設(shè)計了本研究，基于傾向性評分匹配法回顧性分析了長病程的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)用云克對骨折和跌倒發(fā)生率的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年3月1日至2019年8月31日就診于亳州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的長病程類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨訪至第一次就診或住院應(yīng)用云克治療后1年。根據(jù)是否應(yīng)用锝[99Tc]亞甲基雙膦酸鹽注射液(商品名：云克，生產(chǎn)企業(yè)：成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準文號：國藥準字H20000218)治療，分為兩組，應(yīng)用云克治療為治療組，未應(yīng)用云克治療為對照組。納入標(biāo)準：①符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA診斷標(biāo)準[4]和/或2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準[5]；②年齡18～90歲(包括18歲和90歲)；③病程≥10年；④隨訪1年。排除標(biāo)準：①合并RA以外的彌漫性結(jié)締組織疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征、多肌炎/皮肌炎、混合性結(jié)締組織病等；②合并惡性腫瘤、重要臟器功能衰竭；③隨訪期內(nèi)死亡。

1.2 云克應(yīng)用方法

云克治療組在常規(guī)抗風(fēng)濕治療基礎(chǔ)上給予云克治療。云克由A劑(內(nèi)含99Tc 0.05 μg)5 mL和B劑(亞甲基雙膦酸5 mg、氯化亞錫0.5 mg)5.5 mg組成。A劑為無色澄明液體，B劑為白色凍干粉末，臨用前，將A劑于無菌操作條件下注入B劑凍干瓶中，充分振搖，使凍干物充分溶解，在室溫下靜置5 min，靜脈給藥。

1.3 FRAX骨折概率計算方法

通過世界衛(wèi)生組織開發(fā)的 FRAX 骨折風(fēng)險測評系統(tǒng)(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=2) 評估近10年骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率。輸入數(shù)據(jù)包括臨床資料和骨密度(bone mineral density，BMD)檢查結(jié)果。臨床資料包含性別、年齡(如果年齡<40歲則輸入40歲，如果年齡>90歲則輸入90歲)、體重、身高、既往骨折史(成年后脆性骨折或者外傷引發(fā)但健康個體不應(yīng)發(fā)生的骨折)、父母既往髖部骨折史、目前是否存在抽煙行為、服用糖皮質(zhì)激素(目前正口服糖皮質(zhì)激素或曾經(jīng)口服過超過3個月以上波尼松龍每日劑量≥5 mg或同等劑量其他腎上腺糖皮質(zhì)激素)、是否罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、是否罹患與骨質(zhì)疏松緊密相關(guān)的疾病(I型糖尿病、慢性營養(yǎng)不良或吸收不良、未治療的長期甲狀腺功能亢進癥、成年成骨不全癥、性腺功能減退或小于45歲的絕經(jīng)以及慢性肝病)、每日酒精飲用量≥3個單位(相當(dāng)于285 mL啤酒，30 mL烈酒，120 mL葡萄酒，或者60 mL開胃酒)等信息。如有骨密度(BMD)檢測結(jié)果，首先選擇雙能X線吸收測定儀(DXA)的機型，然后輸入股骨頸BMD值，如無BMD結(jié)果，則不填寫。估算患者10年內(nèi)主要部位骨折和髖部骨折的風(fēng)險。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)用PSM分析前后兩組患者一般資料

我們共納入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者118例，未應(yīng)用云克治療患者即對照組63例，應(yīng)用云克治療患者即治療組55例，平均年齡(60.5±8.8)歲，性別比例男∶女=20∶98，平均BMI為(22.6±3.7)kg/m2，既往脆性骨折史25例占21.19 %，父母骨折史7例占5.93 %，吸煙史12例占10.17 %，激素應(yīng)用史72例占61.02 %，繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥15例占12.71 %，酒精應(yīng)用史16例占13.56 %，骨密度測定26例，平均骨密度T值為-1.42±0.03，10年內(nèi)FRAX主要部位骨折概率(8.54±5.58)%，10年內(nèi)FRAX髖部骨折概率(3.79±4.32)%。兩組PSM前經(jīng)統(tǒng)計分析，F(xiàn)RAX主要部位骨折概率和FRAX髖部骨折概率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以FRAX主要部位骨折概率和FRAX髖部骨折概率差異為協(xié)變量，經(jīng)傾向性評分匹配分析，按照對照組與治療組1∶1匹配，最終匹配對照組與治療組各44例。PSM前后兩組患者一般資料及FRAX評分見表1。

表1 PSM前后兩組患者一般資料及FRAX評分

2.2 PS分布的抖點圖與直方圖以及PS模型變量的QQ圖

傾向性評分分布的抖點圖與直方圖均表明匹配后云克治療組與非云克治療組傾向性評分比較接近，匹配效果較好；傾向性評分模型變量的QQ圖表明，匹配后變量FRAX主要部位和FRAX髖部呈正態(tài)分布，匹配效果較好，見圖1～圖3。

圖1 PS分布的抖點圖Fig.1 Shake point diagram of PS distribution

圖2 PS分布的直方圖Fig.2 Histogram of PS distribution

圖3 PS模型變量的QQ圖Fig.3 QQ diagram of PS model variables

2.3 應(yīng)用PSM分析后兩組患者骨折與跌倒發(fā)生率比較

88例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)骨折13例占14.77 %，明顯高于FRAX評分，隨訪1年內(nèi)出現(xiàn)跌倒14例占15.91 %。對PSM分析后兩組骨折和跌倒發(fā)生率進行統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，治療組骨折發(fā)生率低于對照組(3例 vs 10例，P<0.05)，治療組跌倒發(fā)生率低于對照組(3例 vs 11例，P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者骨折與跌倒發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

很多類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨量減低，可能與慢性炎癥、疾病活動度、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用和抗瓜氨酸化蛋白抗體等多種因素相關(guān)[6-7]。RA患者骨質(zhì)疏松性骨折后第一年的累積死亡率為7.8 %，高于普通人群的6.6 %[8]。男性骨質(zhì)疏松性骨折的標(biāo)準化死亡率比普通人群高1.4倍，女性則高1.3倍。骨量改變與骨折風(fēng)險有密切關(guān)系，跌倒也是導(dǎo)致RA骨折的重要因素[9]。很多研究表明跌倒風(fēng)險與RA骨折之間存在確切聯(lián)系。RA患者跌倒風(fēng)險增加可能繼發(fā)于肢體協(xié)調(diào)能力、肌肉力量、平衡能力和多關(guān)節(jié)疼痛。針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折的防治措施包括患者健康教育、減少跌倒、減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量、控制炎癥、補充適當(dāng)?shù)拟}和維生素D以及必要時給予雙膦酸鹽等藥物。這些措施具有一定成效，但仍然缺乏明顯治療效果。西班牙一項17年的研究發(fā)現(xiàn)，盡管類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動度得到控制，骨質(zhì)疏松藥物臨床應(yīng)用，仍然阻擋不了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎髖部骨折發(fā)生率的增長，無論在男性還是女性[3]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折發(fā)生率明顯升高，其不僅僅與骨質(zhì)疏松和骨量減低有關(guān)，因此不能單純以骨密度檢測來衡量骨折風(fēng)險。目前對于骨折風(fēng)險的評估應(yīng)用較普遍的就是世界衛(wèi)生組織所推薦的FRAX骨折風(fēng)險測評系統(tǒng)，包括了性別、年齡、BMI、既往骨折史、既往父母髖骨骨折史、目前抽煙行為、糖皮質(zhì)激素服用、是否罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、每日酒精攝取量≥3個單位和骨密度等信息，能夠預(yù)測未來10年發(fā)生主要部位骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險。多項研究表明FRAX評估系統(tǒng)能夠較好評估類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折風(fēng)險，尤其是聯(lián)合BMD可以更準確評估骨折風(fēng)險[10-12]。因此本研究為了更好控制混雜因素，納入FRAX評分系統(tǒng)中的臨床項目和BMD等指標(biāo)進行傾向性評分匹配分析，觀察云克治療對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折發(fā)生的影響，然而在本研究中我們?nèi)匀豢梢钥吹?，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折發(fā)生率要高于FRAX評分系統(tǒng)。

本研究發(fā)現(xiàn)云克對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折和跌倒發(fā)生均具有一定防治作用，其作用機制并不十分清楚。云克有效組分包括微量元素99Tc和亞甲基雙膦酸鹽(methylene diphosphonate，MDP)，99Tc經(jīng)過氯化亞錫還原后，與亞甲基雙膦酸鹽形成螯合物(99Tc-MDP)。MDP還可以抑制前列腺素(prostaglandin，PG)產(chǎn)生，具有一定的抗炎鎮(zhèn)痛作用。云克能夠抑制炎性細胞因子白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)，從而控制炎癥，延緩病變發(fā)展和骨質(zhì)損害[13-15]。99Tc-MDP可以改善骨小梁指標(biāo)和骨皮質(zhì)厚度，抑制破骨細胞活性，改善糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松[16]。亞甲基雙膦酸鹽(MDP)對金屬離子有較強的螯合能力，可以抑制破骨細胞的活性，降低金屬蛋白酶活性，阻止膠原酶分解破壞關(guān)節(jié)軟骨。云克能夠降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清I型膠原氨基末端肽水平，抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的骨量丟失[17]。在人體內(nèi)亞甲基雙膦酸鹽可以通過結(jié)合羥基磷灰石結(jié)晶，吸附于骨骼中的羥基磷灰石晶體表面，達到阻礙破骨細胞與骨礦化物相接觸，發(fā)揮很強的抗骨吸收能力。99Tc-MDP可能通過降低核因子κB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor kappa-B，RANK)表達，促進骨保護素(osteoprotegerin，OPG)及核因子κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL)表達，起延緩關(guān)節(jié)破壞的作用[18-19]。除此之外，MDP還可以抑制外周血核細胞向破骨細胞分化，并且該抑制作用隨濃度增加而增強，從而保護骨質(zhì)[20]。

綜上所述，云克對于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折防治作用可能是基于上述多種作用機制的共同效果。但是由于本研究為回顧性臨床研究，云克防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨折和跌倒發(fā)生尚需進一步大樣本隨機對照臨床試驗長期隨訪來驗證，其作用機制及作用通路亦有待于進一步研究來闡明。