盧昌佩 楊慶華 喻 標(biāo) 王潤(rùn)超 步青云 景海霞

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院皮膚科，湖北十堰，442000

血管球瘤又稱球狀血管瘤，是一種較為罕見的良性血管球性或神經(jīng)肌肉動(dòng)脈性腫瘤。占手部腫瘤的1%～5%，軟組織腫瘤中占比低于2%[1,2],臨床表現(xiàn)通常為甲下單發(fā)的藍(lán)紫色結(jié)節(jié)，女性多見，其他部位如頭、頸、胃、肺、舌、結(jié)腸，膀胱和尾骨也有報(bào)道，根據(jù)典型的臨床三聯(lián)征：發(fā)作性疼痛、劇烈觸痛、冷誘發(fā)劇痛可初步考慮該疾病，但仍需組織病理學(xué)確診，今為進(jìn)一步探討該病的臨床表現(xiàn)及組織病理學(xué)特征，對(duì)本科收治的15例血管球瘤患者進(jìn)行回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011-2020年經(jīng)臨床及組織病理學(xué)確診為血管球瘤的患者15例，男7例，女8例；年齡11～63歲，平均38歲，甲下5例，指腹2例，上肢3例，大腿內(nèi)側(cè)2例，肩膀處1例，腰部1例，膝外側(cè)1例；均出現(xiàn)不同程度疼痛(自發(fā)性疼痛、局限性觸痛、受寒痛等)，其中發(fā)生甲下部位的5例患者對(duì)冷刺激更加敏感,體征均表現(xiàn)為皮下紅藍(lán)色小結(jié)節(jié)(表1)。

1.2 病理學(xué)資料

1.2.1 肉眼觀 15例腫瘤均為圓形、橢圓形或不規(guī)則形的實(shí)性腫物，直徑0.2～1 cm，11例有包膜，4例未見包膜，界限較清楚，切面呈藍(lán)紫、淡紅，質(zhì)地脆軟(圖1)。

1.2.2 鏡檢 本次納入標(biāo)本分為4種血管球瘤亞型:(1)經(jīng)典型:瘤細(xì)胞為較為規(guī)則的圓形或卵圓形，界限清楚，血管球細(xì)胞圍繞在周圍血管，結(jié)構(gòu)類似于上皮樣腫瘤，部分可見散在圍繞在腫瘤細(xì)胞的膠原纖維(圖2a)；(2)球血管瘤型:血管管腔較大，似海綿狀血管瘤，血管壁周圍圍繞大量瘤細(xì)胞，間質(zhì)可見肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)(圖2b)；(3)球血管肌瘤型:可見血管球細(xì)胞、成熟的平滑肌細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞過渡混雜(圖2c)；(4)黏液樣型血管球瘤:腫瘤間質(zhì)明顯水腫、可見疏松的黏液樣組織，血管球瘤細(xì)胞呈巢狀散布其中，似混合型汗腺瘤(圖2d)。本組15例中，經(jīng)典型2例，黏液型4例，球血管瘤型8例，球血管肌瘤型1例。多發(fā)性皮損、指尖突出性皮損臨床較為少見，病理見圖2e～2g。

表1 15例血管球瘤患者臨床病理基本特征

圖1 1a:經(jīng)典甲下型結(jié)節(jié)；1b:指尖皮下結(jié)節(jié);1c:肘部半球形損害;1d:膝外側(cè)多發(fā)斑疹樣損害

2a:經(jīng)典型(HE,×100);2b:球血管瘤(HE,×100);2c:球血管肌瘤(HE×100);2d:黏液型(HE,×100);2e:多發(fā)斑疹樣損害(HE,×40);2f:多發(fā)斑疹樣損害(HE,×100);2g:指尖皮下結(jié)節(jié)(HE,×100)

3a:CD31染色管腔陽性;3b:SMA染色陽性;3c:CD34 染色陽性

1.2.3 免疫組織化學(xué) 2例CD31染色管腔陽性，15例腫瘤細(xì)胞SMA、CD34 均陽性，S-100、EMA、CK均陰性(圖3)。

1.3 治療及預(yù)后 本組15例無明確惡性依據(jù)，予手術(shù)治療，其中5例甲下腫瘤，拔甲后切除腫瘤，術(shù)后隨訪3個(gè)月，未訴腫塊及疼痛復(fù)發(fā)，活動(dòng)、感覺無異常。

3 討論

1812年Wool首次用“痛性皮下結(jié)節(jié)”來描述該癥狀，1924年Masson第一次將其命名為血管球瘤。該病變可發(fā)生于任何年齡，平均年齡為25歲[3，4]。血管球瘤的發(fā)病無明顯性別差異，主要位于四肢末端，尤其是甲下、手、腕和足，其中甲下占25%，同時(shí)甲下者女性多見[3，4]，其他部位如鼻腔、肺、腎、胰腺、卵巢、神經(jīng)、唇部等較為罕見[5]；在我們的研究中，男女比例基本相同，四肢末端的占60%，與以往數(shù)據(jù)相比無差異，位于甲下的患者占33%，推測(cè)可能與甲下癥狀更加明顯，從而就診率高有關(guān)；納入的5例甲下血管球瘤患者均為女性，進(jìn)一步驗(yàn)證了甲下女性好發(fā)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并未發(fā)現(xiàn)肺、胃、唇等部位的病例。

血管球瘤臨床表現(xiàn)大多為單發(fā)紅藍(lán)色結(jié)節(jié)，直徑通常<1 cm。本組病例僅1例為多發(fā)，占比僅為7%，略低于WHO(2002)[6]軟組織腫瘤分類中描述的近10%病例為多發(fā)，推測(cè)可能由于多發(fā)較為罕見，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，存在漏診可能。皮疹顏色大多為紅藍(lán)色，僅有1例呈半球形透明樣結(jié)節(jié)改變的血管球瘤患者(圖1c)，1例下肢呈多發(fā)斑疹樣改變的病例(圖1d)，1例指尖皮下結(jié)節(jié)也較為少見，既往報(bào)道極其罕見，臨床上也極易誤診，需要臨床醫(yī)師提高警惕(圖1b)。訴疼痛的患者在以往其他報(bào)道中的占比70%～100%，本研究中訴疼痛的比例高達(dá)89%，從而進(jìn)一步支持了先前報(bào)道的結(jié)果[7]。在臨床癥狀典型三聯(lián)征中，針刺樣疼痛和寒冷不耐受在本組患者中同樣是最具特征的主訴，可以作為診斷該病的線索。

數(shù)據(jù)表明血管球瘤平均診斷延遲為2～11年[8]，極大的影響了患者的生活質(zhì)量[9]。當(dāng)甲下或四肢等部位出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)或暗紅色丘疹，同時(shí)伴隨典型的間歇性劇痛、壓痛和冷敏感，此時(shí)可進(jìn)一步行Love和Hildreth測(cè)試，如果呈陽性，則高度懷疑血管球瘤。有作者指出，冷敏感試驗(yàn)的特異性、敏感性和準(zhǔn)確性最高，約為100%，其次是Love試驗(yàn)，敏感性和準(zhǔn)確性分別為100%和78%，Hildreth試驗(yàn)敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為71.4%、100%和78%[10]，故臨床上建議將這三種檢查結(jié)合起來，以提高診斷的準(zhǔn)確性。常用的影像學(xué)檢查包括X射線、超聲波及磁共振成像(MRI)，超聲波因成本低，特異性及敏感性優(yōu)于MRI，故可作為首選[11]。但確診仍需依靠組織病理檢查及免疫組化。

組織病理學(xué)上大多數(shù)的血管球瘤境界清楚，依據(jù)血管球細(xì)胞、血管、平滑肌及黏液背景可分為：①經(jīng)典型：在所有類型中占75%，主要以大片球細(xì)胞圍繞毛細(xì)血管生長(zhǎng)，呈巢、片狀排列，周圍可呈玻璃樣變或黏液樣的球瘤細(xì)胞；②球血管瘤：主要含有血管成分，占所有病例的20%，似海綿狀血管瘤，瘤細(xì)胞成叢狀聚集于血管壁；③球血管肌瘤：約占10% ，主要由血管結(jié)構(gòu)和平滑肌組成；④黏液樣型：此型黏液樣變明顯，可伴水腫；⑤嗜酸細(xì)胞型[6]。在我們的研究中，經(jīng)典型僅有2例，占比13%，而球血管瘤型占比為53%，該統(tǒng)計(jì)結(jié)果與以往數(shù)據(jù)差異較大，查閱國(guó)內(nèi)有關(guān)血管球瘤的近幾年數(shù)據(jù)，經(jīng)典型占比在50%～84%，而球血管瘤型占比為6%～33%，大致符合上述占比，但與“利弗皮膚組織病理學(xué)”(2019年第一版)和“麥基皮膚組織病理學(xué)與臨床的聯(lián)系”第四版中，球血管瘤占60%這一數(shù)據(jù)差異較大，推測(cè)可能存在人種差異，本文研究對(duì)象均為亞洲人，球血管瘤占比為53%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)差異較大，推測(cè)可能與樣本量較小有關(guān)，后期需要更大規(guī)模樣本量來驗(yàn)證；并未發(fā)現(xiàn)部位與血管球瘤組織病理分型間的關(guān)聯(lián)。

單發(fā)與多發(fā)血管球瘤的區(qū)別在于，單發(fā)血管球瘤常有纖維性結(jié)締組織包膜，腫瘤細(xì)胞間含有大量微小的血管腔，其周圍包繞著大量血管球細(xì)胞，血管腔較多發(fā)性血管球瘤更小，血管壁的血管球細(xì)胞層數(shù)多于多發(fā)性血管球，多發(fā)性血管球瘤無髓鞘，神經(jīng)纖維極少或缺如。本文單發(fā)血管球瘤中有3例無纖維結(jié)締組織包繞，5例鏡下細(xì)胞呈多形性，僅1例黏液樣型血管球瘤患者可見核分裂象，需要注意的是，當(dāng)出現(xiàn)核異型性時(shí)，需要警惕惡性血管球瘤。惡性血管球瘤臨床上十分罕見，故診斷需慎重。目前WHO對(duì)其定義為：①腫瘤部位深，直徑>2 cm;②有非典型核分裂象;③中～高度核級(jí)(核異型性)，核分裂象≥5個(gè)/50HPF，如果僅細(xì)胞有明顯核異型性而無其他惡性指征，可診斷為伴異型細(xì)胞核的血管球瘤；如果僅體積較大、部位深在，或僅核分裂象豐富但位置表淺，則可診斷為惡性潛能未定的血管球瘤。血管肉瘤具有局部侵襲性，但很少轉(zhuǎn)移[12]。

血管球瘤的免疫表型存在一定的變異，但常表達(dá)SMA、Vimentin及IV型膠原，偶爾可表達(dá)CD34，而Desmin、CD31、S-100表達(dá)一般呈陰性[13]。SMA為平滑肌肌動(dòng)蛋白，廣泛存在于平滑肌細(xì)胞;Vimentin為波形蛋白，是正常間葉源性細(xì)胞及腫瘤的敏感性標(biāo)記物，EMA為一種跨膜糖蛋白，廣泛分布于上皮細(xì)胞及其來源的腫瘤;SMA、Vimentin表達(dá)陽性及EMA表達(dá)陰性提示該腫瘤來源于間葉組織且含有平滑肌細(xì)胞[12，14]，CD34表達(dá)陽性提示該腫瘤含有血管內(nèi)皮細(xì)胞[15], S-100主要表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[16]。本組SMA、CD34均陽性，而S-100、EMA、CK等均為陰性。與文獻(xiàn)報(bào)道相一致，也進(jìn)一步證明其屬于平滑肌腫瘤范疇。同樣，需要與汗孔瘤鑒別，后者好發(fā)于足底或足側(cè)緣，亦可發(fā)生于手部、面部、軀干等部位，常呈半球形丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊。鏡下無瘤細(xì)胞圍繞血管,呈明顯“血管外皮瘤”樣結(jié)構(gòu)，免疫組化可部分管腔上皮膜抗原(EMA)和癌胚抗原(CEA)表達(dá)陽性[17，18]；而神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞排列呈實(shí)性巢片狀，常由纖維血管間質(zhì)分隔，細(xì)胞異型性較血管球瘤細(xì)胞要大，核染色質(zhì)相對(duì)較粗、深染，胞質(zhì)稀少、淡染，免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽性，但不表達(dá)SMA。

總之，血管球瘤臨床上誤診及漏診率高，早期診斷需要依靠臨床癥狀、組織形態(tài)及免疫組化結(jié)果綜合判斷，完整的手術(shù)切除是治療的最佳選擇[19]。