范海納 邢 楓 陳高峰 劉成海

病例1：患者女，68歲，于2018年5月8日因“反復(fù)乏力、皮膚瘙癢4年余，肝功能異常1年余”入院。2014年因乏力、皮膚瘙癢于外院就診，考慮為“干燥綜合征”，給予激素和中藥治療(具體用藥不詳)，服藥后效果一般。2017年8月發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予保肝治療后好轉(zhuǎn)。2018年4月25日體檢血常規(guī)示：WBC 2.3×109/L，RBC 4.27×1012/L，PLT 74×109/L。血生化檢查：ALT 43 U/L，AST 45 U/L，GGT 52 U/L，ALP 57 U/L，TBil 25 μmol/L，DBil 9.3 μmol/L，Alb 45 g/L，Glo 42 g/L。IgG 24.4 g/L。血清纖維化標(biāo)志物：PCIII 85.49 ng/mL，LN 77.53 ng/mL，HA 240.2 ng/mL，CIV 90.80 ng/mL。HBV血清標(biāo)志物：抗-HBs(+)、抗-HBc(+)。ANA 1:300(+)，抗-LKM1 (+)，抗-SLA(+)。銅藍(lán)蛋白：24.1 mg/dL。FibroScan：肝硬度36.3 KPa。腹部超聲示：“肝臟回聲增粗，門脈增寬，肝彌漫性病變；脾稍大，膽囊切除術(shù)后，肝外膽管擴(kuò)張；右腎囊腫”。

既往高血壓病史15年，藥物控制理想；1996年因“膽石癥”行膽囊切除術(shù)。否認(rèn)煙酒史。查體：BMI 29.6 kg/m2，肝掌陽(yáng)性。近期無(wú)明確致肝損害藥物服用史。入院后完善檢查：INR 1.09；ESR 43 mm/h。MRI：“肝硬化伴多發(fā)再生結(jié)節(jié)，脾腫大，門脈高壓伴食管下段、胃底靜脈曲張，腹腔少量積液；輕度脂肪肝；肝左內(nèi)葉小血管瘤可能大；膽囊切除后，膽總管輕度擴(kuò)張；肝門區(qū)淋巴結(jié)腫大；兩側(cè)腎臟多發(fā)囊腫”。胃鏡檢查：“食管靜脈曲張；門脈高壓性胃炎伴膽汁反流”。肝組織病理見(jiàn)圖1。

該患者主要診斷為自身免疫性肝炎后肝硬化。治療予抗肝纖維化(扶正化瘀膠囊 1.6 g，3次/d口服)、保肝(熊去氧膽酸膠囊250 mg，3次/d口服、多烯磷脂酰膽堿膠囊 228 mg，3次/d口服)及中和膽酸護(hù)胃(鋁碳酸鎂片0.5 g，3次/d口服)，另予纈沙坦膠囊控制血壓。由于患者WBC長(zhǎng)期<4×109/L，故不使用免疫抑制劑[1]。其口服糖皮質(zhì)激素方案為甲潑尼龍起始劑量16 mg/d，生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)后逐漸減量為12 mg/d。6個(gè)月后，患者轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)恢復(fù)至正常水平，癥狀平穩(wěn)，改甲潑尼龍劑量為6 mg/d；繼服熊去氧膽酸膠囊、扶正化瘀膠囊及中藥對(duì)癥治療。隨訪期間肝功能好轉(zhuǎn)，復(fù)查血清IgG 16.8 g/L，獲得較滿意療效。

A、B、C：HE染色，匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞為主、少量漿細(xì)胞(實(shí)線箭頭)，輕度界面性炎，部分肝細(xì)胞脂肪變性(大泡型為主)；肝細(xì)胞玫瑰花環(huán)排列(虛線箭頭)。D：網(wǎng)狀染色；E、F：Masson染色，匯管區(qū)可見(jiàn)纖維沉積，部分區(qū)域纖維間隔、假小葉形成。

病例2：患者女，71歲，于2019年4月23因“肝功能異常伴乏力2個(gè)月”入院。2019年2月，患者因乏力伴勞累后胸口隱痛，于外院就診，無(wú)明顯心肌缺血。血常規(guī)示：WBC 5.91×109/L，HGB 149 g/L，PLT 120×109/L；肝腎功能示：ALT 186 U/L，AST 156 U/L，GGT 134 U/L，尿酸455 μmol/L。腹部超聲示：肝硬化；脾門區(qū)靜脈曲張；肝左葉類圓形低密度影；膽囊炎，膽囊結(jié)石；左腎結(jié)石。胃鏡檢查示：膽汁反流性胃炎?？紤]診斷：1.肝硬化；2.膽汁反流性胃炎。予谷胱甘肽、天晴甘平、泮托拉唑、鋁碳酸鎂等保肝護(hù)胃對(duì)癥治療，肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)但仍高于正常。

既往慢性胃炎病史20年；輕中度脂肪肝病史10年余(ALT>1～2×ULN)，未治療。甲肝病史。否認(rèn)煙酒史?；前奉愃幬镞^(guò)敏。近期無(wú)明確致肝損害藥物服用史。BMI 26 kg/m2，體格檢查未見(jiàn)明顯異常。入院完善檢查示：INR 0.99；HDL-C 1.22 mmol/L；γ-球蛋白 21.7%；抗U1核糖核蛋白弱陽(yáng)性，ANA、AMA系列抗體均陰性；IgG 14.1 g/L，IgE 222.0 IU/mL。銅藍(lán)蛋白：21.10 mg/dL。FibroTouch：肝硬度 19.3 kPa，CAP 295 dB/m。肝組織病理見(jiàn)圖2。

此例患者診斷為非酒精性脂肪性肝炎肝硬化。治療上予多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二胺、熊去氧膽酸膠囊(200 mg，3次/d口服)以保肝降酶、抗氧化；同時(shí)予護(hù)胃(雷貝拉唑 10 mg，1次/d口服)、抗肝纖維化(扶正化瘀膠囊1.6 g，3次/d口服)及中藥對(duì)癥治療?；颊呓?jīng)治療后肝功能等指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)出院。此后門診隨診，囑其調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，控制體質(zhì)量。繼續(xù)口服保肝降酶(熊去氧膽酸、甘草酸二胺)、抗纖維化(扶正化瘀膠囊)及中藥對(duì)癥治療。治療后隨訪，ALT 34 U/L，AST 34 U/L，GGT 38 U/L，病情明顯好轉(zhuǎn)。

A、B、C：HE染色，可見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變(大泡型為主)，部分肝細(xì)胞胞質(zhì)疏松與氣球樣變(雙線箭頭)；匯管區(qū)及小葉內(nèi)可見(jiàn)炎性細(xì)胞(淋巴細(xì)胞為主，黑色箭頭)浸潤(rùn)。 D：網(wǎng)狀染色，E、F：Masson染色，中央靜脈周圍及竇周膠原纖維沉積，雞絲樣纖維化(白色箭頭)，假小葉形成。

表1 2個(gè)病例的特點(diǎn)比較

討論AIH與NASH均是臨床常見(jiàn)慢性肝病，可引起肝硬化。因缺乏特異性診斷或排除指標(biāo)，二者常易混淆。NASH患者中ANA陽(yáng)性率為12%～35%[2]，顯著高于正常人群。自身抗體陽(yáng)性的出現(xiàn)往往伴隨肝纖維化程度較高、炎癥壞死更嚴(yán)重及血清球蛋白水平更高[3]。以上情況合并出現(xiàn)可能會(huì)導(dǎo)致IAIHG評(píng)分升高，干擾臨床醫(yī)生診斷。此外診斷為AIH的患者在治療過(guò)程中常使用糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致肝脂肪變性[4-5]，甚至可能增加發(fā)生NAFLD或NASH的風(fēng)險(xiǎn)[6]，為診斷與治療增加難度。

二者所致纖維化的病理特征如何鑒別？

AIH的病變常以匯管區(qū)和肝界板處為主，且可深入肝腺泡，形成橋接壞死、融合灶狀壞死，還可見(jiàn)玫瑰花結(jié)樣排列的肝細(xì)胞。不同病程的AIH?？捎衅渌±肀憩F(xiàn)，出現(xiàn)如氣球樣變性等肝細(xì)胞損傷。晚期以壞死性炎癥為表現(xiàn)的AIH還可存在廣泛的小葉性炎癥和實(shí)質(zhì)塌陷，其組織學(xué)特征可能與NASH相似，導(dǎo)致混淆[7]。AIH隨病程進(jìn)展出現(xiàn)不同程度的纖維化，其纖維化以匯管區(qū)周圍多見(jiàn)，進(jìn)而發(fā)展為肝硬化[8]。

病例1中病理改變可見(jiàn)匯管區(qū)炎癥顯著，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，輕度界面炎及肝細(xì)胞花環(huán)；Masson染色可見(jiàn)部分匯管區(qū)膠原纖維沉淀明顯，假小葉形成。結(jié)合其病理表現(xiàn)、IgG水平升高，ANA、抗-LKM1及抗-SLA陽(yáng)性，IAIHG評(píng)分19分，診斷為AIH肝硬化。

NASH組織學(xué)特征包括肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變伴/不伴Mallory小體，炎癥主要位于小葉內(nèi)(兒童NASH則以匯管區(qū)炎癥為主)，三者需同時(shí)存在方可診斷NASH。與AIH相比，NASH匯管區(qū)炎癥輕且沒(méi)有淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞性界面炎[9]。NASH所致肝纖維化的特點(diǎn)是以肝腺泡第3區(qū)為起始，沿竇周發(fā)展，呈“雞絲樣”(chicken wire)[10]。值得一提的是，當(dāng)NASH進(jìn)展至肝硬化階段，早期肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變等特征性病理改變可以繼續(xù)存在，也可能逐漸消失(burn out)[11]，前者肝硬化病因不難診斷，后者則需要根據(jù)既往病史以及以腺泡3帶為主的竇周纖維化以及多見(jiàn)中央靜脈-中央靜脈(Central-Central)、中央靜脈-匯管區(qū)(Central-Portal)纖維間隔等病理特點(diǎn)作出判斷。

本文病例2中病理可見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性(約30%)，以大泡性為主，部分氣球樣變，以肝腺泡3區(qū)為著；匯管區(qū)炎癥較輕而小葉內(nèi)炎癥明顯；竇周雞絲樣纖維化，可見(jiàn)假小葉形成。結(jié)合其BMI、肝功能、IgG水平、ANA陰性及NAS評(píng)分，診斷為NASH肝硬化。而病例1中患者肝脂肪變呈混合性，分布以肝腺泡1區(qū)、2區(qū)為主，結(jié)合病史，考慮其脂肪變可能與使用糖皮質(zhì)激素及代謝綜合征有關(guān)。

George[12]等認(rèn)為鑒別NASH與AIH存在以下難點(diǎn)：(1)臨床醫(yī)生及病理醫(yī)師對(duì)于常見(jiàn)病如NAFLD更為熟悉。當(dāng)見(jiàn)到典型的脂肪變及氣球樣變性時(shí)，可能更傾向于臨床常見(jiàn)診斷，而不是較為少見(jiàn)的情況如AIH合并NASH，或由糖皮質(zhì)激素治療后發(fā)生的肝細(xì)胞脂肪變。(2)目前尚缺乏診斷或排除NAFLD及AIH的可靠實(shí)驗(yàn)室檢查。(3)指南中未明確提出IgG水平在區(qū)分AIH與NAFLD或NASH中的重要性。而近半數(shù)的NASH患者纖維化水平與IgA水平相關(guān)。

表2 AIH與NASH的主要異同點(diǎn)比較

本文中兩例肝硬化患者臨床表現(xiàn)及肝功能特征不典型，甚至與典型表現(xiàn)相反，正說(shuō)明組織學(xué)診斷在二者鑒別診斷中的重要作用。AIH與NASH在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及病理表現(xiàn)均有關(guān)聯(lián)，不論是生化、免疫指標(biāo)還是組織學(xué)表現(xiàn)均需要我們仔細(xì)分辨其異同，以期為患者制定合理的治療方案。