李慧青，王 東，莫佳婭，張嘉琳，雷茜琳，蘇引利，段浩然，謝 婭

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性陰道惡性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the vagina，PMMV)是源于女性陰道黏膜基底層黑色素細(xì)胞的罕見生殖系統(tǒng)腫瘤[1]。惡性黑色素瘤好發(fā)于皮膚，原發(fā)于黏膜者少見[2-3]。生殖道惡性黑色素瘤中以外陰多見，陰道少見，既往研究表明兩者在分子學(xué)上存在差異，且PMMV較原發(fā)性外陰惡性黑色素瘤惡性程度高、預(yù)后差[4-5]，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5 a生存率僅13%～32.3%[6-8]。PMMV占女性惡性黑色素瘤的0.4%～0.8%[9]，其年發(fā)病率僅3/1 000萬[6,10]。既往多為個(gè)案報(bào)道，少數(shù)為小樣本病例分析(單中心病例數(shù)僅2～49)[11]，目前已較明確闡述了該病的臨床病理特征及診斷方法。但因該病的罕見性及研究樣本量小的限制，PMMV的預(yù)后影響因素尚不明確，尚無針對(duì)該疾病的臨床分期及診療指南。因此，介于既往研究多為個(gè)案報(bào)道的實(shí)情，該研究借鑒Todo等[12]的研究方法，匯總鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院及既往報(bào)道的PMMV患者的臨床病理資料，進(jìn)行較大樣本的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析PMMV預(yù)后的影響因素，為臨床醫(yī)生對(duì)該罕見婦科腫瘤的診治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2013年1月至2018年6月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的32例PMMV患者的臨床病理資料。以“陰道”、“惡性黑色素瘤”的醫(yī)學(xué)主題詞表(Medical Subject Headings, MeSH)的主題詞及自由詞檢索國內(nèi)外期刊數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘)1948年至2020年間所有相關(guān)文獻(xiàn)(圖1)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)病理確診為PMMV；2)包含臨床資料、治療方案、生存資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)伴有其他器官、組織惡性黑色素瘤史；2)其他生殖道惡性腫瘤史；3)重復(fù)數(shù)據(jù)或重復(fù)報(bào)道；4)摘要、綜述、基礎(chǔ)研究；5)非英文、中文研究。文獻(xiàn)納入69例，匯總后共101例?；颊吲R床分期依據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)皮膚惡性黑色素瘤分期系統(tǒng)。

圖1 PMMV患者納入流程圖及納入研究情況

1.2 隨訪鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病例采用門診及電話隨訪。隨訪至2020年6月，隨訪時(shí)間為3～66個(gè)月。無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival, RFS)為手術(shù)(或腫瘤完全消失)日期至腫瘤首次局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或末次隨訪日期?？偵嫫?overall survival, OS)為手術(shù)日期(未手術(shù)者為該病確診日期)至死亡日期或末次隨訪日期。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院PMMV病例共32例，與納入的文獻(xiàn)報(bào)道病例匯總后共101例?；颊吣挲g(61±14)歲，絕經(jīng)后患者占79.2%。主要臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血(71.3%)、陰道腫塊(37.6%)、陰道異常分泌物(13.9%)。腫瘤主要位于陰道下1/3，陰道下1/3者占57.4%、陰道前壁者占46.5%。82.2%的患者腫瘤有明顯色素沉著，外觀呈黑色、褐色等；54.5%腫瘤表面有潰瘍。中位腫瘤直徑為3(2～4) cm，中位腫瘤厚度為9 (5～13) mm。初診時(shí)局部轉(zhuǎn)移率33.7%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率6.9%。見表1、2。

表1 101例PMMV患者臨床病理特征 n(%)

2.2 治療101例PMMV患者中，手術(shù)治療者85例(84.2%)，非手術(shù)者13例，放棄治療者3例；各術(shù)式范圍從局部擴(kuò)大切除到全盆腔廓清術(shù)等不一，因此，手術(shù)方式分組依據(jù)美國國立癌癥研究所的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)、結(jié)果數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)錄入標(biāo)準(zhǔn)之一，以是否切除陰道外其他器官分為2個(gè)亞組：31例根治性術(shù)式(radical excision，RE)和54例保守性術(shù)式(conservative surgery，CS)。非手術(shù)治療和術(shù)后輔助治療(adjuvant therapy，AT)方案包括放療、化療、免疫治療等。其中化療主要以氮烯咪胺/替莫唑胺單藥或聯(lián)合鉑類及其他化療藥多見(氮烯咪胺/替莫唑胺±鉑類、氮烯咪胺+順鉑+長春新堿、達(dá)卡巴嗪+亞硝基脲+長春新堿)；免疫治療主要為干擾素、抗程序性死亡受體-1抗體、抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抗體等。見表2。

2.3 預(yù)后及其影響因素

2.3.1 RFS及其影響因素 86例記錄到RFS，中位RFS為11(6～28)個(gè)月，其中64例復(fù)發(fā)(74.4%)，單純局部復(fù)發(fā)率為18.6%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(伴或不伴局部復(fù)發(fā))為55.8%。局部復(fù)發(fā)部位以陰道、局部淋巴結(jié)多見；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則主要累及肺、肝、腦、骨等。單因素分析表明：腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與患者的RFS相關(guān)(P<0.05)。腫瘤直徑≤3 cm(12個(gè)月vs10個(gè)月,χ2=4.487,P=0.034)、淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移(12個(gè)月vs9個(gè)月,χ2=8.832,P=0.003)的患者中位RFS更長。進(jìn)一步多因素分析顯示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是RFS的獨(dú)立影響因素(χ2=7.822,P=0.005)。見表2、3。

2.3.2 OS及其影響因素 101例患者均可評(píng)價(jià)OS，中位OS為16(11～41)個(gè)月，2 a生存率32.0%，5 a生存率17.5%。單因素分析顯示：絕經(jīng)狀態(tài)、AJCC分期、腫瘤厚度、是否潰瘍、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道外轉(zhuǎn)移、治療方式、復(fù)發(fā)情況與OS相關(guān)(P<0.05)。未絕經(jīng)(10 個(gè)月vs19個(gè)月,χ2=11.730,P=0.001)、伴有潰瘍(14 個(gè)月vs34個(gè)月,χ2=10.279,P=0.001)、淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移(12 個(gè)月vs29個(gè)月,χ2=17.381,P<0.001)的患者預(yù)后較差；其中腫瘤厚度、腫瘤直徑以其四分位數(shù)分成4個(gè)亞組，腫瘤厚度≤5 mm、>5～9 mm、<9～13 mm、>13 mm組的中位OS分別為36、19、16、11個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.164,P=0.001); 腫瘤直徑≤2 cm、>2～3 cm、>3～4 cm、>4 cm組的中位OS分別為34、19、14、10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.010,P<0.001); 超過50%的Ⅰ期患者未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的中位OS分別為34、13、9個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=26.339,P<0.001);陰道外無轉(zhuǎn)移者中位OS(37個(gè)月)長于盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移者(12個(gè)月)和盆腔外轉(zhuǎn)移者(4個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=47.806,P<0.001)；無治療者和非手術(shù)治療者中位OS分別為8和10個(gè)月，積極手術(shù)治療的患者中位OS更長(χ2=20.852,P=0.001),其中CS、CS+AT、RE、RE+AT組的中位OS分別為108、29、70、14個(gè)月；超過50%的術(shù)后無復(fù)發(fā)患者未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，術(shù)后復(fù)發(fā)部位局限于盆腔內(nèi)者(37個(gè)月)中位OS長于盆腔外者(14個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.375,P<0.001)。多因素分析顯示：腫瘤直徑(χ2=11.978,P=0.001)、腫瘤厚度(χ2=4.296,P=0.038)、陰道外轉(zhuǎn)移(χ2=39.798,P<0.001)是OS的獨(dú)立影響因素。見表2、3。

表2 PMMV患者RFS、OS影響因素的單因素分析

續(xù)表2

表3 PMMV患者RFS、OS影響因素的多因素分析

2.3.3 AT與預(yù)后 與單純手術(shù)組相比(CS、RE組的中位OS分別為108、70個(gè)月)，手術(shù)+AT組預(yù)后較差(CS+AT、RE+AT組的中位OS分別為29、14個(gè)月)。匹配分期、潰瘍與否、腫瘤直徑、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣及陰道外轉(zhuǎn)移狀態(tài)后，手術(shù)+AT具有延長OS的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14 個(gè)月vs12個(gè)月,χ2=0.040,P=0.841)。見表2、4。

表4 匹配預(yù)后危險(xiǎn)因素后分析輔助治療對(duì)預(yù)后的影響

3 討論

目前PMMV患者預(yù)后影響因素尚不明確，其分期及治療多參照皮膚惡性黑色素瘤或陰道鱗癌。該研究匯總鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院及既往報(bào)道的病例共101例，對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，更全面有效評(píng)估PMMV患者臨床病理特征,分析預(yù)后及影響因素。

PMMV的預(yù)后影響因素各研究報(bào)道不一，包括腫瘤直徑、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療方式、潰瘍、年齡、色素沉著等[13-19]。但大多數(shù)研究僅報(bào)道其中個(gè)別因子與預(yù)后相關(guān)，確切預(yù)后影響因素尚無共識(shí)，且缺乏預(yù)后的多因素分析。本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與患者RFS相關(guān)，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)是RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊逴S與絕經(jīng)狀態(tài)、AJCC分期、腫瘤厚度、是否潰瘍、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道外轉(zhuǎn)移、治療方式、復(fù)發(fā)情況相關(guān)，其中腫瘤直徑、腫瘤厚度、陰道外轉(zhuǎn)移是OS的獨(dú)立影響因素。以上預(yù)后影響因素可考慮作為PMMV患者的臨床治療及分期系統(tǒng)制定的參考。

目前尚缺乏PMMV的特定分期系統(tǒng)，這可能與PMMV患者預(yù)后影響因素不明確相關(guān)。既往研究表明皮膚惡性黑色素瘤AJCC分期系統(tǒng)較陰道癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期系統(tǒng)更適用于PMMV患者[20]，因此，本研究采用皮膚惡性黑色素瘤AJCC分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，結(jié)果顯示：不同分期之間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致。但不同分期之間的RFS生存曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能為以下幾點(diǎn)：1) AJCC的T分期只包括腫瘤厚度和是否潰瘍，未納入腫瘤直徑這一重要預(yù)后影響因素[11,17]。本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑與PMMV患者RFS及OS皆相關(guān)，同時(shí)腫瘤直徑為OS的獨(dú)立影響因素。可見腫瘤直徑為PMMV患者重要的預(yù)后影響因素。既往研究中腫瘤直徑作為預(yù)后影響因子時(shí)的截?cái)嘀捣謩e為2 cm[17]、3 cm[21]、4 cm[8]等,本研究腫瘤直徑四分位數(shù)依次為2、3、4 cm，以其作為截?cái)嘀捣纸M，各亞組生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此，腫瘤直徑對(duì)預(yù)測(cè)PMMV的預(yù)后具有重要意義；2)皮膚惡性黑色素瘤AJCC分期系統(tǒng)的腫瘤厚度的截?cái)嘀禐?、2、4 mm,而本研究患者腫瘤厚度的四分位數(shù)分別為5、9、13 mm, 表明PMMV患者的腫瘤厚度顯著大于皮膚惡性黑色素瘤，這可能與PMMV發(fā)病位置隱蔽、早期缺乏特異性癥狀有關(guān)[22]。因此，本研究以5、9、13 mm作為截?cái)嘀捣纸M，各亞組間OS生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此腫瘤厚度可考慮作為評(píng)估PMMV分期及預(yù)后的重要指標(biāo)；3)本研究表明PMMV患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道外轉(zhuǎn)移情況與患者預(yù)后相關(guān)。腫瘤局限于陰道者的預(yù)后較存在盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或盆腔外轉(zhuǎn)移者好，這與陰道原發(fā)腫瘤的預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)相吻合[23]。因此，PMMV的分期系統(tǒng)制定需考慮其特殊性：同時(shí)具有惡性黑色素瘤的病理特點(diǎn)和陰道腫瘤的特性，應(yīng)綜合評(píng)估腫瘤厚度、是否潰瘍、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道外轉(zhuǎn)移等預(yù)后影響因素。

PMMV患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚不明確。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)組中位OS長于非手術(shù)組和無治療組。表明積極手術(shù)治療可有效延長患者的生存時(shí)間，既往小樣本量的研究也驗(yàn)證了該觀點(diǎn)[17,24-25]。因此，手術(shù)是PMMV的首選治療方式。PMMV的手術(shù)方式和范圍各研究結(jié)果不一致[26]。既往研究認(rèn)為，與局部擴(kuò)大切除術(shù)相比，根治術(shù)并不能改善患者預(yù)后[8,18,27]，本研究結(jié)果顯示保守性術(shù)式OS較根治性術(shù)式延長，進(jìn)一步驗(yàn)證該結(jié)論。因此，在保證療效的前提下，應(yīng)根據(jù)PMMV患者預(yù)后影響因素選擇合適的術(shù)式，不盲目行根治術(shù)，以改善患者預(yù)后。

關(guān)于PMMV患者的術(shù)后AT，研究認(rèn)為采用單次大劑量少分割放療可使腫瘤縮小或消失[28]，化療聯(lián)合放療和免疫治療可進(jìn)一步改善患者預(yù)后[8,11]。本研究結(jié)果也表明：匹配分期、潰瘍與否、腫瘤直徑、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣及陰道外轉(zhuǎn)移狀態(tài)后，手術(shù)+AT組具有延長OS的趨勢(shì)。因此，對(duì)伴有高危預(yù)后影響因素的患者推薦行術(shù)后AT。

綜上所述，PMMV好發(fā)于絕經(jīng)后老年女性，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。腫瘤厚度、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道外轉(zhuǎn)移為PMMV患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。手術(shù)治療可改善PMMV患者預(yù)后。伴有預(yù)后危險(xiǎn)因素的患者可術(shù)后應(yīng)用綜合AT。