吳佳宇 朱玲玲

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院新生兒科，江蘇揚(yáng)州 225001

新生兒感染是新生兒期的常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重的感染會(huì)引起新生兒中樞神經(jīng)等系統(tǒng)的后遺癥，甚至死亡，但新生兒感染表現(xiàn)缺乏特異性，臨床上很容易延誤診斷及治療，因此，探索新生兒感染早期診斷及病情評(píng)估的有效指標(biāo)仍然是新生兒科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）是臨床上常用的評(píng)估機(jī)體感染情況的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但目前其對(duì)新生兒感染的診斷價(jià)值仍具有爭(zhēng)議；血清清蛋白是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的對(duì)新生兒感染早期診斷及病情評(píng)估、預(yù)后具有重大價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[1-2]；但血清CRP與清蛋白比值對(duì)新生兒感染的早期診斷價(jià)值的臨床分析尚少，本研究通過(guò)回顧性分析感染新生兒治療前后以及非感染新生兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值，探討這三者對(duì)新生兒感染的早期診斷價(jià)值，旨在為新生兒感染的早期診斷提供更有力臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年7月確診為感染性疾病入住我院的新生兒70例設(shè)為感染組，日齡1～24 d，體重2250～4330 g；根據(jù)病因分為細(xì)菌感染組（45例）和非細(xì)菌感染組（25例）；根據(jù)感染嚴(yán)重程度，分為重癥感染組（28例）和輕癥感染組（42例），其中，重癥感染組包括新生兒敗血癥20例（包括血培養(yǎng)表皮葡萄球菌6例，金黃色葡萄球菌7例，臨床敗血癥7例）、新生兒重癥肺炎5例、新生兒化膿性腦膜炎3例，輕癥感染組包括新生兒臍炎8例及新生兒輕癥肺炎34例；再根據(jù)患兒預(yù)后情況，將患兒出現(xiàn)并發(fā)癥（如呼吸衰竭、多器官功能衰竭等）或癥狀逐漸加重后轉(zhuǎn)至上級(jí)醫(yī)院或死亡設(shè)為預(yù)后較差組（18例），將患兒癥狀明顯改善后治愈出院設(shè)為預(yù)后較好組（52例）；另選取同期非感染患兒50例設(shè)為對(duì)照組（包括新生兒黃疸36例，新生兒低血糖10例，新生兒嘔吐4例），日齡1～28 d，體重2500～5500 g，兩組患兒胎齡、發(fā)病日齡、體重、性別等一般基礎(chǔ)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒基礎(chǔ)資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒敗血癥的診斷符合《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)（2019年版）》[4]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①全身表現(xiàn)。發(fā)熱、體溫不穩(wěn)、反應(yīng)差、喂養(yǎng)差、水腫；②消化系統(tǒng)。黃疸、腹脹、嘔吐或胃潴留、腹瀉及肝脾腫大；③呼吸系統(tǒng)。呼吸困難及呼吸暫停、發(fā)紺等；④循環(huán)系統(tǒng)。面色蒼白，四肢冷，心動(dòng)過(guò)速或過(guò)緩，皮膚大理石樣花紋，低血壓或毛細(xì)血管充盈時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；⑤泌尿系統(tǒng)。少尿以及腎功能衰竭；⑥血液系統(tǒng)：出現(xiàn)出血以及紫癜；⑦血培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①日齡＜28 d；②符合《實(shí)用新生兒（第5版）》[3]中新生兒感染診斷的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；③初次入院治療的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②合并有先天性畸形、自身免疫性疾病、遺傳代謝病、窒息史、溶血性疾病等疾病。

1.4 檢測(cè)方法

所有受試患兒均于入院后治療前空腹下抽取靜脈血約3 ml，感染組患兒另于治療一個(gè)療程后空腹下抽取靜脈血約3 ml，所采血樣靜置、離心，采用羅氏cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清清蛋白水平，采用免疫比濁法檢測(cè)CRP濃度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；繪制受試新生兒的工作特征曲線（ROC），計(jì)算曲線下面積（AUC），并分析血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值的最佳臨界值、特異度、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組患兒治療前后及對(duì)照組血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較

感染組患兒治療前血清CRP、CRP/清蛋白比值均高于對(duì)照組，清蛋白水平低于對(duì)照組，經(jīng)治療后，感染組血清CRP、CRP/清蛋白比值均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；清蛋白水平較治療前有所升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 感染組治療前后及對(duì)照組患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

表2 感染組治療前后及對(duì)照組患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

組別 n CRP（mg/L）清蛋白（g/L）CRP/清蛋白感染組 70 治療前 23.62±2.74 34.31±0.54 0.69±0.21治療后 2.69±0.49 35.51±0.45 0.08±0.07對(duì)照組 50 1.63±0.33 36.72±0.46 0.04±0.01 t/P治療前vs.治療后值7.509/＜0.001 1.401/0.163 7.072/＜0.001 t/P治療前vs.對(duì)照組值7.956/＜0.001 3.391/0.001 7.131/＜0.001 t/P治療后vs.對(duì)照組值1.804/0.075 1.794/0.076 1.628/0.107

2.2 不同病原體感染患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較

細(xì)菌感染組患兒血清CRP、CRP/清蛋白比值明顯高于非細(xì)菌感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；細(xì)菌感染組患兒血清清蛋白水平較非細(xì)菌感染組高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同病原體感染患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

表3 不同病原體感染患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

組別 n CRP（mg/L）清蛋白（g/L）CRP/清蛋白細(xì)菌感染 45 43.47±11.59 35.34±1.06 1.29±0.38非細(xì)菌感染 25 7.65 ±0.51 33.94±0.56 0.08±0.01 t值 3.518 1.296 3.195 P值 0.003 0.201 0.005

2.3 不同感染程度患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較

重癥感染組患兒血清CRP、CRP/清蛋白比值明顯高于輕癥感染組，血清清蛋白水平低于輕癥感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4不同感染嚴(yán)重程度患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

表4不同感染嚴(yán)重程度患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

組別 n CRP（mg/L）清蛋白（g/L） CRP/清蛋白重癥感染 28 27.62±9.14 32.59±0.55 0.89±0.30輕癥感染42 6.22±1.07 36.55±0.72 0.17±0.03 t值 2.326 4.422 2.375 P值 0.028 ＜0.001 0.025

2.4 不同感染預(yù)后患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較

預(yù)后較差組患兒血清CRP、CRP/清蛋白比值明顯高于預(yù)后較好組，血清清蛋白水平明顯低于預(yù)后較好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 不同感染預(yù)后患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

表5 不同感染預(yù)后患兒血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值比較（±s）

組別 n CRP（mg/L）清蛋白（g/L）CRP/清蛋白預(yù)后較好52 8.44 ± 1.14 36.16±0.40 0.23±0.03預(yù)后較差18 57.75± 10.63 30.49±0.55 1.95±0.39 t值 4.611 7.951 4.369 P值 0.002 ＜0.001 0.004

2.5 血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白比值對(duì)新生兒感染診斷價(jià)值的ROC曲線分析

對(duì)新生兒感染診斷進(jìn)行ROC分析，CRP/清蛋白的AUC高于CRP及清蛋白，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。當(dāng)取最佳臨界值時(shí)，CRP/清蛋白的靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值高于CRP及清蛋白，見(jiàn)表6、圖1。

圖1 血清CRP、清蛋白及CRP/清蛋白比值評(píng)估新生兒感染的ROC曲線

表6 血清CRP、清蛋白、CRP/清蛋白最佳臨界值、靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及約登指數(shù)情況

3 討論

近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，新生兒的救治水平得到了極大的提高，2019年瑞典新生兒感染流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示[5]，新生兒感染的發(fā)生率大約從1.1‰降至0.9‰，但死亡率保持不變，仍為7%左右。由于新生兒免疫功能尚未發(fā)育成熟，新生兒感染目前仍然是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因之一。由于新生兒感染起病隱匿，病情發(fā)展迅速，表現(xiàn)缺乏特異性，因此探索新生兒感染的早期診斷及病情評(píng)估的有效炎癥指標(biāo)具有重要的臨床意義。

血清CRP是臨床上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的急性時(shí)相蛋白，是肝細(xì)胞在炎癥刺激下產(chǎn)生的一種正性時(shí)相蛋白，是由5個(gè)多肽鏈亞單位構(gòu)成的環(huán)狀五聚體蛋白，分子量為115～140 kD，當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染后一般4～6 h內(nèi)升高，8～60 h即可達(dá)到高峰，是目前臨床上反映機(jī)體炎癥程度的重要指標(biāo)之一[6]，其能反映機(jī)體感染炎癥的嚴(yán)重程度，能夠評(píng)估機(jī)體組織細(xì)胞的損傷及壞死情況。本研究中重癥感染患兒的血清CRP明顯高于輕癥感染，與Yehonatan等[7]研究大致一致，提示感染患兒體內(nèi)CRP水平與其病情嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染組患兒CRP明顯高于非細(xì)菌感染組，與袁什華等[8]研究結(jié)果一致，說(shuō)明CRP在感染性疾病的鑒別診斷中也發(fā)揮著重要作用。CRP對(duì)炎癥的反映具有較高的敏感性，但是特異性不高[9]，單獨(dú)預(yù)測(cè)感染及感染預(yù)后具有一定的局限性[10]，本研究中預(yù)后較差組CRP顯著高于預(yù)后較好組，提示感染患兒治療前血清CRP水平對(duì)感染的預(yù)后具有一定的評(píng)估價(jià)值。

清蛋白是肝臟產(chǎn)生的一種急性負(fù)性時(shí)相蛋白，是血液中含量最高的蛋白，是具有580個(gè)氨基酸殘基的多肽單鏈，分子量為65～69 kD。其具有抗炎、維持血漿滲透壓、物質(zhì)的運(yùn)輸、清除自由基、營(yíng)養(yǎng)等多種作用，血清清蛋白的半衰期較長(zhǎng)，約為17 d，因其濃度不會(huì)短時(shí)間內(nèi)隨機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)而迅速發(fā)生變化，臨床上通常不將清蛋白作為急性感染性疾病的常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，既往人們對(duì)于清蛋白的認(rèn)識(shí)主要在于評(píng)估機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)情況，而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥與人體許多疾病的發(fā)病率與死亡率也有著密切的關(guān)系[11-13]，也是評(píng)估新生兒感染程度及病情預(yù)后的可靠指標(biāo)[14]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染情況時(shí)，毛細(xì)血管通透性會(huì)增加，清蛋白更容易漏出血管外，同時(shí)當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，清蛋白可作為能量物質(zhì)提供能量[15]，血清清蛋白分解代謝速率會(huì)加快。另外，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)時(shí)，機(jī)體內(nèi)參與免疫反應(yīng)的IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子增加的同時(shí)也會(huì)抑制清蛋白的轉(zhuǎn)錄與生成[16]，這些原因均會(huì)導(dǎo)致血清清蛋白水平的下降。有研究指出，血清清蛋白濃度每下降10 g/L，患兒病死率上升89%，患兒血清清蛋白水平越低，病情越重[17]。本研究結(jié)果也顯示，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染情況時(shí)，血清清蛋白數(shù)值會(huì)下降，并且感染程度越重，清蛋白水平下降越明顯，預(yù)后也越差。另外，本研究結(jié)果中，血清清蛋白的ROC曲線下面積0.69，靈敏度76%、特異度60%，說(shuō)明血清清蛋白能夠?yàn)樾律鷥焊腥镜脑\斷提供一定的輔助作用。本研究顯示非細(xì)菌感染組患兒血清清蛋白水平較細(xì)菌感染組患兒低，張?jiān)谕さ萚18]研究顯示病毒感染組清蛋白水平較細(xì)菌組水平高，但兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血清清蛋白水平在感染性疾病的鑒別中是否具有臨床價(jià)值尚需進(jìn)一步的臨床研究。

基于CRP、清蛋白單獨(dú)診斷機(jī)體感染的局限性，近年來(lái)研究者們發(fā)現(xiàn)CRP/清蛋白比值對(duì)機(jī)體感染診斷的靈敏度、特異度均高于單純CRP、清蛋白，CRP/清蛋白比值對(duì)新生兒感染也具有一定程度的診斷價(jià)值及預(yù)后價(jià)值[19]。本研究顯示，感染組患兒的CRP/清蛋白比值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），并且感染組CRP/清蛋白比值的ROC曲線下面積、靈敏度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均高于CRP、清蛋白，說(shuō)明CRP/清蛋白對(duì)新生兒感染的診斷值得臨床參考。

綜上所述，CRP、清蛋白以及CRP/清蛋白比值對(duì)新生兒感染的早期診斷均具有一定意義，在臨床工作中，新生兒科醫(yī)生可以聯(lián)合CRP、清蛋白及CRP/清蛋白三個(gè)指標(biāo)對(duì)新生兒感染進(jìn)行早期診斷、合理治療，將感染患兒的不良反應(yīng)、并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低，提高新生兒感染的預(yù)后。