劉丹麗 李興德
利尿劑問世于20世紀(jì)50年代,隨即與肼屈嗪、利血平、地巴唑等共同成為當(dāng)時(shí)高血壓治療的主要藥物,因其所致不良反應(yīng)的影響,曾于20世紀(jì)80至90年代陷入一個(gè)低谷,隨后越來越多的臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)利尿劑仍是有效的降壓藥物,而且能降低心血管事件、卒中和死亡等風(fēng)險(xiǎn)[1]。利尿劑因其價(jià)格低廉、療效確切廣泛應(yīng)用于臨床,是治療急慢性心力衰竭的重要藥品,在高血壓治療中更是獲得廣泛推薦的一線用藥,在肝硬化腹水、腦水腫、預(yù)防急性腎衰竭、加速毒物排出等領(lǐng)域也發(fā)揮著不可或缺的作用。然而,近年來的臨床研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn),長期使用較大劑量利尿劑可能抵消利尿帶來的益處,甚至引起一系列不良反應(yīng),如高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)、電解質(zhì)紊亂等。現(xiàn)從利尿劑分類、作用機(jī)制、循證學(xué)證據(jù)及臨床證據(jù)等方面就利尿劑對血尿酸的影響進(jìn)行闡述,以期為臨床應(yīng)用提供參考。
1.2 噻嗪類及噻嗪樣利尿劑 代表藥物中的噻嗪類有氫氯噻嗪,噻嗪樣利尿劑有吲達(dá)帕胺、氯噻酮、美托拉宗等,作用部位在遠(yuǎn)曲小管近端,促進(jìn)氯化鈉(NaCL)和水的排泄,產(chǎn)生溫和而持久的利尿作用,故其常用于高血壓的初始和維持治療。
1.3 袢利尿劑 代表性藥物有呋塞米、托拉塞米、布美他尼。作用部位位于髓袢升支粗段,選擇性地抑制NaCL的重吸收,其利尿作用強(qiáng)而短暫,是臨床上常用的高效能利尿藥。
1.4 保鉀利尿藥 在集合管和遠(yuǎn)曲小管產(chǎn)生拮抗醛固酮的作用或直接拮抗醛固酮受體(如螺內(nèi)酯)或通過抑制管腔膜上的Na+通道(氨苯蝶啶、阿米洛利)起作用。
傳統(tǒng)利尿劑的作用機(jī)理都有相同之處:均作用于腎小管管腔面的不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或轉(zhuǎn)運(yùn)體上,這些藥物首先需要被分泌到管腔液里,且到達(dá)目標(biāo)位置時(shí)還要有足夠的濃度才能發(fā)揮作用。如果腎功能受損、血漿白蛋白低等,都會(huì)影響利尿效果。利尿劑和噻嗪類利尿劑與腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用,抑制基底外側(cè)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3,參與血漿尿酸的活躍攝取,作為腎臟近端小管中腎小管分泌的第一步,通過OAT1和OAT3轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從血液側(cè)進(jìn)入近端腎小管細(xì)胞,可被認(rèn)為是尿酸的競爭性底物[2],通過對尿酸的交換可能導(dǎo)致血清尿酸濃度升高。氫氯噻嗪也通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT4顯著增加尿酸攝取[3]。袢利尿劑和噻嗪類利尿劑可通過抑制人體電壓驅(qū)動(dòng)的藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPT4來增加血清尿酸水平[2],后者位于腎臟近端小管的頂側(cè)并誘導(dǎo)尿酸分泌。呋塞米和氫氯噻嗪被鑒定為人多藥耐藥相關(guān)蛋白4(MRP4)的底物,它們抑制MRP4介導(dǎo)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn),這可能導(dǎo)致高尿酸血癥[4]。以前的數(shù)據(jù)報(bào)道,螺內(nèi)酯不會(huì)改變或傾向于降低血清尿酸水平[5]。然而,最近的一項(xiàng)研究表明低劑量螺內(nèi)酯會(huì)增加慢性腎病患者的血清尿酸水平[6]。此外,利尿劑產(chǎn)生足夠的鹽和水損失導(dǎo)致體液收縮,這可刺激尿酸的重吸收。
藥物誘導(dǎo)的高尿酸血癥和痛風(fēng)在臨床實(shí)踐中呈現(xiàn)出一種新興且日益普遍的現(xiàn)象[7],利尿劑是繼發(fā)性高尿酸血癥的最重要原因之一。使用袢利尿劑、噻嗪類藥物和噻嗪類利尿劑可增加發(fā)生痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)[8,9],痛風(fēng)似乎與袢利尿劑的關(guān)系比噻嗪類更強(qiáng)[10,11]。由利尿劑引起的血清尿酸升高從相應(yīng)的基線值變化6%~21%[12],它似乎是劑量依賴性并且在長期給藥期間持續(xù)存在[13,14],停止利尿劑后幾個(gè)月,尿酸水平通常會(huì)恢復(fù)到基線水平。
高尿酸血癥是痛風(fēng)的生化前體,通常被定義為正常嘌呤飲食下且非同日2次空腹時(shí)血中尿酸含量男性超過420mmol/L、女性超過357mmol/L[15]。痛風(fēng),一種公認(rèn)的高尿酸血癥并發(fā)癥,是成人最常見的炎癥性關(guān)節(jié)炎,對患者的身心健康和生存質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[10]。藥物誘導(dǎo)的高尿酸血癥和痛風(fēng)在臨床實(shí)踐中呈現(xiàn)出一種新興且日益普遍的問題[7],大約有2/3的藥物誘發(fā)高尿酸血癥的患者將保持無癥狀[16],利尿劑引起的痛風(fēng)的臨床特征與其他痛風(fēng)原因沒有區(qū)別。
眾所周知,高尿酸血癥已經(jīng)成為危害人類健康的不可忽視的代謝性疾病,它是心血管疾病和缺血性卒中死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。升高的血清尿酸也是糖尿病、肥胖和高血壓的最佳獨(dú)立預(yù)測因子之一[17]。馬金魁等[18]總結(jié)國內(nèi)外大量臨床研究和流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,高尿酸血癥不僅是單一常見的代謝性疾病,除了能引發(fā)常見的痛風(fēng)和尿酸性腎病之外,還與高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、血脂代謝紊亂、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中以及肺部疾病、惡性腫瘤等密切相關(guān),同時(shí)也累及腎臟、肝臟、關(guān)節(jié)等多個(gè)人體器官組織。
4.1 托伐普坦的藥理作用
4.1.1 托伐普坦的問世及適應(yīng)證:托伐普坦發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)90年代,是一種新型的非肽類選擇性精氨酸血管升壓素V2受體拮抗劑,也是目前研究最多的伐坦類藥物,由日本大冢制藥公司開發(fā),2009年5月19日經(jīng)美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。2011年9月23日中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)按1.1類新藥正式批準(zhǔn)浙江大冢制藥有限公司銷售生產(chǎn),同時(shí)給予該產(chǎn)品5年市場監(jiān)測期[19]。主要用于高容性和等容性低鈉血癥(血清鈉<125mEq/L或有癥狀且通過限制輸液進(jìn)行了持續(xù)性校正的較不明顯的低鈉血癥)的治療,包括心力衰竭、肝硬化和抗利尿激素分泌紊亂綜合征患者[20]。
4.1.2 托伐普坦的藥理作用:精氨酸血管升壓素(arginine vasopressin,AVP)又稱為抗利尿激素(ADH)或垂體后葉素,在下丘腦的視上核和室旁核的神經(jīng)元細(xì)胞體合成,通過神經(jīng)干輸送到垂體神經(jīng)葉(后葉)中貯存,作用是調(diào)節(jié)機(jī)體水平衡,它的分泌受滲透壓感受器和壓力感受器調(diào)節(jié),當(dāng)血漿滲透壓升高、心房牽張、血壓降低及心排血量下降均可使AVP釋放入血,AVP與V2受體(主要分布在腎臟集合管上,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)水在原尿和血液間的轉(zhuǎn)運(yùn))結(jié)合,經(jīng)激活型G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng),增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平,激活蛋白激酶A,使磷酸化的AQP2(細(xì)胞內(nèi)水通道蛋白,屬AVP敏感型水通道)從胞漿的小囊泡內(nèi)易位到細(xì)胞膜表面,使腎臟集合管對水的重吸收增加,體內(nèi)水分排出減少,稀釋血清鈉離子導(dǎo)致水鈉潴留及低鈉血癥[21]。托伐普坦作為血管升壓素V2受體拮抗劑,通過與集合管上的V2受體結(jié)合并阻斷其活性,使AQP2從內(nèi)膜上脫落,降低其表達(dá),阻止了V2受體介導(dǎo)的腎臟水重吸收;增加尿液中游離水的排泄,減少水潴留,降低容量負(fù)荷,不影響電解質(zhì),恢復(fù)鈉離子水平;抑制cAMP生成和積聚,升高血漿中鈉離子濃度,幫助多余的水分從尿液排出;托伐普坦主要通過細(xì)胞色素P450途徑代謝,但對其他通過細(xì)胞色素P450代謝的藥物如華法林、胺碘酮等無明顯影響。托伐普坦與傳統(tǒng)利尿劑相比僅作用于水通道蛋白,不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rein-angiotensin-aldosterone-system,RAAS),避免了袢利尿劑常見的電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng)。
4.2 托伐普坦對血尿酸的影響 托伐普坦是目前被研究最多的伐坦類藥物。大量臨床研究表明,托伐普坦的不良反應(yīng)主要有口干、無力、惡心、便秘、多尿、頭暈、尿路感染、高血糖等,鮮少有報(bào)道對血尿酸水平的影響。日本的TEMPO擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)為一項(xiàng)關(guān)于常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者長期使用托伐普坦安全性的臨床研究[22],對135名ADPKD患者進(jìn)行了為期3年的觀察,最終發(fā)現(xiàn)134/135(>99%)的患者最頻繁的不良反應(yīng)是口渴(77.0%)、尿頻(57.0%)、多尿(37.8%)和高尿酸血癥(14.8%),另外本實(shí)驗(yàn)未報(bào)告任何非預(yù)期的不良反應(yīng)。SALT-1和SALT-2[23]在患有等容量性或高容量性低鈉血癥的患者中評估了托伐普坦的療效,患者被隨機(jī)分配到口服安慰劑組(223例)或口服托伐普坦組(225例),15mg/d,如果需要托伐普坦的劑量可根據(jù)血清鈉濃度增加至60mg/d,觀察時(shí)間為30d,結(jié)果顯示與托伐普坦相關(guān)的副作用有口渴、口干和排尿增加。EVEREST是一項(xiàng)在北美、南美和歐洲359個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行的前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照計(jì)劃[24],評估托伐普坦的短期和長期療效和安全性,共有2048例(試驗(yàn)A)和2085例(試驗(yàn)B)患者因心力衰竭和充血住院治療,患者在入院后48小時(shí)內(nèi)隨機(jī)接受托伐普坦(30mg/d)或匹配的安慰劑直至長期結(jié)果研究結(jié)束,主要終點(diǎn)是患者評估的臨床狀態(tài)和第7天或出院時(shí)體重(如果更早)的基線變化的綜合評分,次要終點(diǎn)包括患者評估的第1天呼吸困難的變化,第7天或出院時(shí)的臨床狀態(tài),第1天和第7天或出院時(shí)的體重,第7天的外周水腫。試驗(yàn)結(jié)果是口服托伐普坦改善了許多心力衰竭的體征和癥狀,沒有嚴(yán)重的不良事件,不良事件的發(fā)生率≥1%的有口干、口渴、尿頻、多尿、便秘、高鈉血癥、室性期外收縮。韓容等[25]對國外4項(xiàng)針對托伐普坦的循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行總結(jié)后得出臨床試驗(yàn)中托伐普坦主要的不良反應(yīng)為尿頻、脫水、口干、惡心、便秘、尿道疼痛、尿酸升高、頭暈和煩躁,患者可以耐受。曾有報(bào)道指出,托伐普坦在臨床運(yùn)用中主要不良反應(yīng)多與血鈉的快速增加相關(guān)[26]。2012年4月,英國藥品和健康產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)出警告:托伐普坦可引起血鈉迅速升高并引起嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀,可引起滲透性脫髓鞘癥狀,導(dǎo)致發(fā)音困難,聲音嘶啞,吞咽困難,嗜睡,情緒變化,痙攣性四肢癱瘓,抽搐,昏迷,甚至死亡[27]。
作為一種新型的排水利尿劑,托伐普坦僅作用于水通道蛋白,具有不排鈉、不增加電解質(zhì)排泄、不激活RAAS系統(tǒng)的特點(diǎn),避免了傳統(tǒng)利尿劑常見的電解質(zhì)紊亂、腎功能損害等不良反應(yīng),給高容性和等容性低鈉血癥患者帶來福音。從利尿機(jī)制上來講其沒有減少尿酸排泄或增加尿酸攝取的作用,故沒有導(dǎo)致尿酸升高的依據(jù),目前少量數(shù)據(jù)顯示托伐普坦導(dǎo)致尿酸升高,不能排外利尿后容積減少導(dǎo)致的相對性血尿酸水平升高,但仍需要臨床觀察來證實(shí)。目前國內(nèi)外均缺乏托伐普坦對血尿酸水平影響的專門研究,所以托伐普坦對血尿酸的影響仍不確切,希望將來能有一些大規(guī)模、多中心的臨床觀察或研究來評估托伐普坦對血尿酸水平的影響,以期為臨床用藥提供參考。