周東奎,魯明騫,林雅欣,馮雪松,高 嫣,宋 浩

（1.三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 宜昌443000；2.三峽大學(xué)

第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院放射影像科，湖北 宜昌443000）

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男性，51歲。因“上腹部脹痛伴腰背部放射痛半月余”于2020年3月31日就診于三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院?；颊哂谌朐呵鞍朐麻_始出現(xiàn)右上腹部脹痛，伴腰背部放射痛，伴噯氣，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予對(duì)癥處理（具體不詳）后效果不佳來(lái)本院就診。既往史：患者平素身體健康。否認(rèn)全身系統(tǒng)病史，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，否認(rèn)手術(shù)外傷史，否認(rèn)吸煙及飲酒史。入院后查體：生命體征正常，一般情況可，神志清楚，皮膚鞏膜無(wú)黃染，雙肺呼吸音清晰，未問(wèn)及干、濕性啰音和胸膜摩擦音，腹部平坦、柔軟，上腹部壓痛，無(wú)反跳痛，余腹部無(wú)壓痛，腹部無(wú)包塊。肝臟未觸及，脾臟未觸及，Murphy征陰性，肝區(qū)無(wú)叩擊痛，無(wú)移動(dòng)性濁音，雙下肢無(wú)水腫。

1.2 輔助檢查患者行腹部平掃CT顯示：肝門區(qū)占位，肝內(nèi)多發(fā)低密度影（圖1）。進(jìn)一步行肝臟動(dòng)脈和靜脈血管成像CT檢查顯示：膽囊新生物侵犯膽總管，膽總管和肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝門區(qū)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；肝動(dòng)脈未見明顯異常，門脈主干局部受侵；肝右葉囊腫（圖2）。腫瘤相關(guān)抗原CA 125水平為65.2 U·mL－1，NSE水平為23.5μg·L－1。

1.3 病理診斷結(jié)果2020年4月7日行超聲引導(dǎo)下肝占位穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查結(jié)果：（肝穿刺活檢組織）傾向于轉(zhuǎn)移性癌（圖3）。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果：LCA（－），PCK（核旁點(diǎn)灶+）（圖4A），嗜鉻粒素A（chromogranin A，CgA）（+）（圖4B），突觸素（synaptophysin，Syn）（個(gè)別弱陽(yáng)性），CD56（+）（圖4C），CD117（弱陽(yáng)性）（圖4D），TIF-1（－），Vimentin（－），S-100（－），考慮為轉(zhuǎn)移性SCC。結(jié)合上述檢查結(jié)果診斷：膽囊SCC，肝繼發(fā)惡性腫瘤，腹膜后淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤。

1.4 治療方法2020年4月14日患者行膽道超聲結(jié)果提示：肝內(nèi)膽管廣泛擴(kuò)張（圖5）。在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺膽道引流術(shù)，每日引流墨綠色膽汁約400 mL。2020年4月16日患者肝功能檢測(cè)結(jié)果顯示：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （alanineaminotransferase，ALT）為243 U·L－1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）為65 U·L－1，總 膽 紅 素（total bilirubin，TBIL）為147.7μmol·L－1，直 接 膽 紅 素（direct bilirubin，DBIL）為79.16μmol·L－1。考慮到患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分期較晚，暫不推薦手術(shù)治療，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，膽囊SCC臨床上罕見，治療方案暫定參考肺SCC或者膽管細(xì)胞癌，患者于2020年4月18日和2020年5月20日采用依托泊苷（VP-16 200 mg，d1和d10）口服化療2個(gè)療程。后于2020年6月27日、2020年7月25日、2020年8月25日和2020年9月24日行EP方案（NDP 100 mg，d1；VP-16 100 mg，d1和d4）靜脈化療4個(gè)療程，骨髓抑制Ⅰ度，化療過(guò)程順利?；颊哂?020年9月18日復(fù)查腹部薄層增強(qiáng)CT顯示：肝門區(qū)占位，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肝內(nèi)低密度影較之前減少、縮小；膽囊占位較之前好轉(zhuǎn)；腹膜后淋巴結(jié)較之前縮小（圖6）。目前患者病情穩(wěn)定，處于密切隨訪中。

圖1 膽囊SCC患者腹部薄層CT影像Fig.1 Thin slice CT image of abdomen of patient with gallbladder SCC

圖2 膽囊SCC患者肝臟動(dòng)脈和靜脈血管成像CT影像Fig.2 Images of liver artery and vein an iography CT of patient with gallbladder SCC

圖3 膽囊SCC患者肝臟組織病理形態(tài)表現(xiàn)(HE，×100)Fig.3 Pathomorphology of liver tissue of patient with gallbladder SCC(HE，×100)

2 討 論

膽囊癌是起源于肝外膽道系統(tǒng)最常見的腫瘤。大多數(shù)膽囊癌是腺癌，約占全部膽囊癌類型的85%，其次是鱗癌、腺鱗癌和神經(jīng)內(nèi)分泌癌。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有惡性腫瘤的1.25%，大多數(shù)發(fā)生在胃腸道，其次是肺支氣管系統(tǒng)［5］。膽囊SCC是臨床上極為罕見的腫瘤，其特點(diǎn)是早期轉(zhuǎn)移，并且與不良生存結(jié)局相關(guān)［6］，但是很少伴有副瘤綜合征如庫(kù)欣綜合征和副腫瘤性感覺神經(jīng)?。?］等。膽囊SCC的臨床表現(xiàn)不具有特異性，其確診主要依靠病理診斷和免疫組織化學(xué)檢查。

膽囊SCC的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，隨著近年來(lái)對(duì)膽囊SCC關(guān)注度和報(bào)道的逐漸增加，學(xué)者對(duì)其病因和發(fā)病機(jī)制有了更深一步的認(rèn)識(shí)，但仍然處于探索階段。有學(xué)者［8-9］認(rèn)為：膽囊慢性炎癥如膽石癥，可能與膽囊SCC的發(fā)生有關(guān)，其機(jī)制可能為慢性炎癥導(dǎo)致膽囊黏膜的腸化，從而導(dǎo)致各種不同的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的表達(dá)。SHI等［10］認(rèn)為：膽囊SCC的起源可能是多種分化潛能的腫瘤干細(xì)胞向神經(jīng)內(nèi)分泌方向分化。MATSUMOTO等［11］認(rèn)為：先天性膽管囊性擴(kuò)張、膽總管囊腫和胰膽管連接異?？蓪?dǎo)致膽囊黏膜化生，從而可能導(dǎo)致膽囊SCC的發(fā)生。本例患者無(wú)膽囊結(jié)石，存在膽總管和肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，但其擴(kuò)張是否與腫瘤形成有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究。

圖4 膽囊SCC患者肝臟組織形態(tài)表現(xiàn)（免疫組織化學(xué)，×100）Fig.4 Morphology of liver tissue of patient with gallbladder SCC（Immunohistochemistry，×100）

圖5 膽囊SCC患者膽道超聲影像Fig.5 Ultrasound images of biliary tract of patient with gallbladder SCC

膽囊SCC的臨床表現(xiàn)不具有特征性，常見癥狀包括上腹痛、黃疸和腫塊效應(yīng)等［6］，不同年齡段均可發(fā)病，以女性多見，患者平均年齡為62.8歲［4］。盡管現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，但臨床上通過(guò)超聲、CT或磁共振成像來(lái)診斷膽囊SCC仍然存在一定的難度。有研究［12］顯示：18F-FDG正電子發(fā)射斷層掃描（PET/CT）在診斷膽囊SCC中可能有用，但是PET/CT檢查費(fèi)用相對(duì)較高，目前尚不能在臨床上作為常規(guī)檢查。因此，目前臨床上主要通過(guò)病理診斷和免疫組織化學(xué)檢查確診膽囊SCC。SCC組織在電鏡下可見呈片狀排列的小圓形或橢圓形細(xì)胞，胞漿稀少，細(xì)胞核深染，胞漿內(nèi)有神經(jīng)分泌顆粒［13-14］。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示：腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如CgA、Syn和（或）CD56。與神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物通常呈彌漫性陽(yáng)性的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤比較，SCC顯示更多的灶性染色［15］。本例膽囊SCC患者以上腹部脹痛為首發(fā)癥狀，行肝臟動(dòng)脈和靜脈血管成像CT檢查顯示膽囊新生物侵犯膽總管、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，行肝占位穿刺活檢，鏡下符合SCC的特點(diǎn)，免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物CgA（+）、Syn（個(gè)別弱陽(yáng)性）和CD56（+），上述結(jié)果支持患者膽囊SCC的診斷。

圖6 膽囊SCC患者腹部薄層增強(qiáng)CT影像Fig.6 Thin slice enhanced CT images of abdomen of patient with gallbladder SCC

因膽囊SCC發(fā)病率較低，臨床上缺乏大樣本數(shù)據(jù)來(lái)制定標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前主要通過(guò)手術(shù)和放化療等多學(xué)科綜合治療方法來(lái)提高臨床療效，以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［16］。由于膽囊SCC侵襲性強(qiáng)，多數(shù)患者在確診時(shí)往往有局部淋巴結(jié)、肝臟和肺部等部位的轉(zhuǎn)移，預(yù)后差［17］。對(duì)于可手術(shù)者，標(biāo)準(zhǔn)外科治療方法是膽囊切除術(shù)，如果有肝臟侵犯，可同時(shí)切除肝臟［18］。ADACHI等［19］報(bào)道了1例79歲女性患者，手術(shù)范圍包括根治性膽囊切除、部分肝切除和淋巴結(jié)清掃，術(shù)后病理檢查提示為膽囊SCC，患者術(shù)后出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸，采用膽道支架也未能緩解，術(shù)后生存時(shí)間為13周。有學(xué)者［20］根據(jù)病理特征的相似性，嘗試在肺外SCC中嘗試采用以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷的化療方案［20］。ZAROG等［21］報(bào)道了1例69歲膽囊SCC女性患者，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估手術(shù)治療不能獲益，僅采用EP方案治療，經(jīng)過(guò)3個(gè)周期治療后隨訪過(guò)程中CT結(jié)果提示疾病進(jìn)展，更換使用減量20%的FOLFIRI方案治療，最后總生存期為7個(gè)月。USMANI等［16］報(bào)道了1例膽囊SCC患者在行膽囊切除術(shù)后，接受了4個(gè)周期的EP方案化療，化療后又進(jìn)行了膽囊窩放射治療，隨訪15個(gè)月內(nèi)無(wú)疾病復(fù)發(fā)。SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)［22］顯示：目前膽囊SCC患者10年存活率為0。本例患者在確診后僅采用EP方案化療，通過(guò)腹部CT評(píng)估發(fā)現(xiàn)腫瘤體積明顯縮小，證明該治療方案有效。上述報(bào)道提示：雖然目前膽囊SCC尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但手術(shù)和放化療仍然是臨床上有效的治療方法。

綜上所述，膽囊SCC是一種臨床上罕見的惡性腫瘤，起病隱匿，預(yù)后差。臨床上膽囊SCC確診主要依靠病理檢查和免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，雖然目前的報(bào)道提示手術(shù)和放化療等治療方法能提高患者的臨床療效和延長(zhǎng)生存時(shí)間，但因?yàn)槠淝忠u性高，多數(shù)患者早期就已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其遠(yuǎn)期預(yù)后極差。本例患者采用EP方案化療后，腫瘤體積明顯縮小，隨訪5個(gè)月后療效評(píng)價(jià)為部分緩解。目前免疫治療和靶向治療在多種腫瘤的治療中療效顯著，但尚未見其對(duì)膽囊SCC治療療效的報(bào)道。膽囊SCC的治療方法尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)去指導(dǎo)臨床。隨著目前對(duì)膽囊SCC報(bào)道的增多和研究的深入，對(duì)膽囊SCC的認(rèn)識(shí)將會(huì)更加完善。