密霞 孫德梅

摘? 要 推薦一個(gè)本科生有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)——光催化下三氟甲基咪唑并吡啶類化合物的制備，實(shí)驗(yàn)內(nèi)容來(lái)源于教師的科研項(xiàng)目，方法原料簡(jiǎn)單、操作方便，適合本科生基礎(chǔ)化學(xué)實(shí)驗(yàn)。將科學(xué)研究?jī)?nèi)容與實(shí)驗(yàn)教學(xué)相結(jié)合，使學(xué)生在學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的同時(shí)接觸科學(xué)研究的新領(lǐng)域、新理念，并在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中了解可見(jiàn)光催化研究領(lǐng)域前沿進(jìn)展，樹(shù)立綠色化學(xué)的基本理念。

關(guān)鍵詞 有機(jī)化學(xué)；有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)；綠色化學(xué)；光催化；咪唑并吡啶

中圖分類號(hào)：G642.423? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號(hào)：1671-489X（2021）14-0120-04

Abstract Based on this consideration and combined with the pre-vious research work， we recommend an organic chemistry experi-ment for undergraduates titled “visible-light promoted trifluorome-thylation of imidazopyridines”. The method is operationally simple，?and suitable for basic experiments for undergraduates. The combina-tion of scientific research and experimental teaching enables students?to understand the new areas and concepts of scientific research while?learning basic knowledge. In the course of the experiment， students?are made to understand the cutting-edge progress in the field of visi-ble light catalysis and establish the concept of green chemistry.

Key words organic chemistry experiment; green chemistry; photo-catalysis; imidazopyridine

0? 引言

現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)正朝著高效高選擇性、原子經(jīng)濟(jì)性以及環(huán)境保護(hù)型方向發(fā)展，有機(jī)化學(xué)家不斷提出許多有機(jī)合成新思路、新方法。綠色化學(xué)是通過(guò)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的原理和方法來(lái)減少或消除化學(xué)品在設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和運(yùn)用中對(duì)環(huán)境的傷害。它的核心問(wèn)題是研究新反應(yīng)體系，包括新路線、新方法等，尋找新的化學(xué)原料，探索新的反應(yīng)條件以及設(shè)計(jì)和研制綠色產(chǎn)品。

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)是有機(jī)化學(xué)教學(xué)的重要內(nèi)容。通過(guò)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)，可以使學(xué)生理解和鞏固有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)，同時(shí)培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力，觀察問(wèn)題、分析問(wèn)題、解決問(wèn)題的能力，培養(yǎng)實(shí)事求是、嚴(yán)肅認(rèn)真的科學(xué)態(tài)度等。新形勢(shì)下，高校有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)應(yīng)與時(shí)代發(fā)展要求一致。有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程的培養(yǎng)目標(biāo)不僅僅局限于基礎(chǔ)知識(shí)及技能的培養(yǎng)，更需要使學(xué)生有機(jī)會(huì)接觸有機(jī)合成新方法、新技術(shù)，使學(xué)生在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中樹(shù)立正確的實(shí)驗(yàn)理念和良好的科研素養(yǎng)，拓寬視野，為以后的科學(xué)研究奠定一定的基礎(chǔ)，滿足社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展對(duì)人才培養(yǎng)的新要求。

在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，很多廢液、廢氣、廢渣未經(jīng)處理直接排放，不僅污染環(huán)境，造成嚴(yán)重的危害，也造成嚴(yán)重的資源浪費(fèi)。如何將綠色化學(xué)的理念和最新研究成果融合于有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，使綠色化學(xué)成為化學(xué)教育中不可缺少的一個(gè)重要的組成部分，這是當(dāng)前化學(xué)教育面臨的一項(xiàng)嶄新課題[1]。光能作為一種綠色的能量來(lái)源，已被應(yīng)用于催化合成中，具有綠色、高效、安全等優(yōu)勢(shì)，是有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域重要的研究?jī)?nèi)容之一。然而，目前以光為能量源的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目在大多數(shù)高校的有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程中依然空白，亟待開(kāi)發(fā)。

課題組一直非常關(guān)注自由基類型的反應(yīng)，致力于開(kāi)發(fā)光催化的自由基反應(yīng)方法，對(duì)一些潛在的藥物骨架進(jìn)行修飾。咪唑并吡啶類化合物是一類特殊的氮雜環(huán)化合物，具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)定催眠等重要的生物活性[2]，因此被廣泛應(yīng)用于藥物結(jié)構(gòu)中。在現(xiàn)有的上市藥物中就能夠找到咪唑并吡啶的骨架，如具有安眠作用的Zolpidem、血管擴(kuò)張藥Olprinone、抗焦慮藥物Alpidem等。因此，咪唑并吡啶化合物的合成和修飾受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注。向分子中引入三氟甲基基團(tuán)，能夠顯著地改變分子的酸性、親脂性、偶極矩和代謝穩(wěn)定性。然而，在已報(bào)道的方法中，咪唑并吡啶的直接三氟甲基化方法往往需要使用大量氧化劑、金屬及有毒危險(xiǎn)試劑等。最近，課題組發(fā)展了一種三氟甲基咪唑并吡啶的制備方法，該方案所用原料易得，操作簡(jiǎn)單，不需要其他添加劑如酸或堿的加入，降低了實(shí)驗(yàn)對(duì)環(huán)境造成的傷害，遵循綠色化學(xué)原則[3]。

筆者將課題組的科研成果進(jìn)行微量實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)合理的教學(xué)設(shè)計(jì)，應(yīng)用于高校有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，在保證得到實(shí)驗(yàn)結(jié)論的前提下，最大限度地控制化學(xué)試劑使用量，從而達(dá)到節(jié)約化學(xué)材料、減少污染、節(jié)省反應(yīng)時(shí)間的目的。筆者期望通過(guò)本實(shí)驗(yàn)的實(shí)踐，讓學(xué)生了解可見(jiàn)光催化合成方法，開(kāi)闊學(xué)生視野，提高學(xué)生學(xué)習(xí)興趣；同時(shí)使學(xué)生構(gòu)建綠色化學(xué)思維，培養(yǎng)其可持續(xù)的科學(xué)發(fā)展觀，培養(yǎng)適應(yīng)國(guó)家和社會(huì)發(fā)展的創(chuàng)新性、高素質(zhì)綜合型人才。

1? 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

教學(xué)活動(dòng)的開(kāi)展要以學(xué)生和課程特點(diǎn)為基礎(chǔ)，將理論知識(shí)投射到實(shí)驗(yàn)操作中。本實(shí)驗(yàn)可針對(duì)藥物化學(xué)專業(yè)的本科生開(kāi)展，此時(shí)學(xué)生在實(shí)驗(yàn)技能培訓(xùn)中已掌握薄層色譜和柱色譜技能。本實(shí)驗(yàn)涉及自由基反應(yīng)、雜環(huán)化合物和薄層色譜知識(shí)點(diǎn)，可以在學(xué)生學(xué)習(xí)雜環(huán)化合物的相關(guān)知識(shí)點(diǎn)之后再開(kāi)展。學(xué)生在實(shí)驗(yàn)操作環(huán)節(jié)會(huì)再一次溫習(xí)和鞏固學(xué)過(guò)的知識(shí)，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)將書本知識(shí)和實(shí)踐操作過(guò)程緊密聯(lián)系在一起，從而真正做到學(xué)以致用，并在這一過(guò)程中快速提升邏輯思維能力和創(chuàng)新能力，有效達(dá)成有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)目標(biāo)。

學(xué)生對(duì)于不熟悉的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目往往產(chǎn)生畏懼心理，教師要發(fā)揮引導(dǎo)職能，在實(shí)驗(yàn)預(yù)習(xí)階段安排學(xué)生查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，了解咪唑并吡啶化合物的結(jié)構(gòu)、用途及合成方法等，明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。要求學(xué)生通過(guò)閱讀文獻(xiàn)，并對(duì)比文獻(xiàn)中報(bào)道的合成方法，討論出相對(duì)經(jīng)濟(jì)的合成路線。這樣不但可以拓展相關(guān)的背景知識(shí)，激發(fā)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)興趣，而且能夠培養(yǎng)學(xué)生查閱文獻(xiàn)、總結(jié)文獻(xiàn)的能力。在實(shí)驗(yàn)的課堂教學(xué)中，教師通過(guò)小組交流和討論環(huán)節(jié)，讓每一組選出學(xué)生代表展示本組的實(shí)驗(yàn)方案，并對(duì)實(shí)驗(yàn)的可行性進(jìn)行分析。最后由教師引導(dǎo)學(xué)生基于綠色環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的理念，引出科研成果，探討其和已報(bào)道方法相比存在的優(yōu)點(diǎn)，從而確定本實(shí)驗(yàn)所采用的合成路線，引導(dǎo)學(xué)生在實(shí)驗(yàn)路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)步驟的設(shè)計(jì)。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后及時(shí)提出問(wèn)題，引導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行思考。

本實(shí)驗(yàn)為微量實(shí)驗(yàn)，以求以較少的藥品、試劑完成實(shí)驗(yàn)任務(wù)，節(jié)約實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)，減少環(huán)境污染。本實(shí)驗(yàn)需要8個(gè)學(xué)時(shí)，其中4個(gè)學(xué)時(shí)用于制備實(shí)驗(yàn)，另4個(gè)學(xué)時(shí)用于分離純化與鑒定。

1.1? 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

認(rèn)識(shí)咪唑并吡啶類氮雜環(huán)化合物；通過(guò)3-三氟甲基咪唑并吡啶的合成了解光催化合成技術(shù)，了解有機(jī)染料吖啶鹽在光催化反應(yīng)中的應(yīng)用；能夠通過(guò)薄層色譜法對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象進(jìn)行分析，使用柱色譜法提純化合物，并對(duì)反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)；理解反應(yīng)的機(jī)理。

1.2? 實(shí)驗(yàn)原理

本實(shí)驗(yàn)采用的合成方法是以廉價(jià)易得的三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基源，一種有機(jī)染料吖啶鹽（圖1右）為光催化劑，在室溫下，利用可見(jiàn)光照射，獲得目標(biāo)化合物3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（圖1）。該實(shí)驗(yàn)在常溫、常壓下進(jìn)行，操作簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，不需要其他添加劑如酸或堿的加入，降低了實(shí)驗(yàn)對(duì)環(huán)境造成的傷害，遵循綠色化學(xué)原則。

反應(yīng)機(jī)理可以幫助學(xué)生進(jìn)一步了解反應(yīng)歷程。結(jié)合已報(bào)道文獻(xiàn)，推測(cè)出該反應(yīng)經(jīng)過(guò)一個(gè)自由基歷程，可能的反應(yīng)機(jī)理如圖2所示。首先是鏈引發(fā)階段。在光照射下，光催化劑吖啶鹽由基態(tài)轉(zhuǎn)化成激發(fā)態(tài)；激發(fā)態(tài)的吖啶鹽具有很好的氧化能力，可以攫取三氟甲基亞磺酸鈉分子中的電子，使三氟甲基亞磺酸負(fù)離子轉(zhuǎn)化成三氟甲基亞磺酸自由基，隨后脫去SO2，得到三氟甲基自由基，而吖啶鹽自身得到一個(gè)電子。其次是鏈增長(zhǎng)階段。三氟甲基自由基與富電子的2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶發(fā)生自由基加成。最后是鏈終止階段。得到的中間體經(jīng)失電子、脫氫兩步得到目標(biāo)產(chǎn)物，吖啶鹽負(fù)離子被還原成吖啶鹽，進(jìn)入下一步循環(huán)。

1.3? 儀器與試劑

1.3.1? 儀器? 儀器包括25 mL Schlenk管、電子天平、磁力攪拌器及攪拌子、毛細(xì)管、預(yù)制薄層色譜板、色譜柱、紫外燈、藍(lán)色LED燈（3 W）、氮?dú)怃撈?、雙排管系統(tǒng)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。

1.3.2? 試劑? 試劑包括2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶、三氟甲基亞磺酸鈉、吖啶鹽、標(biāo)樣、1，2-二氯乙烷、氮?dú)?、硅膠（G），均可在市場(chǎng)購(gòu)得。

1.4? 實(shí)驗(yàn)步驟

本實(shí)驗(yàn)可以安排學(xué)生兩人一組，一個(gè)實(shí)驗(yàn)室共有16個(gè)小組。由于本實(shí)驗(yàn)是微量反應(yīng)，在以往的實(shí)驗(yàn)中很少涉及，提醒學(xué)生本實(shí)驗(yàn)在稱量過(guò)程中要更加仔細(xì)認(rèn)真。

1）每組分別用電子天平稱取2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（58.2 mg，0.30 mmol）、CF3SO2Na（31.2 mg，0.20 mmol）、吖啶鹽（0.01 mmol，5 mol%，摩爾比）加入Schlenk管中。

2）各小組在氮?dú)獗Ｗo(hù)下分別往Schlenk管中加入2.0 mL1，2-二氯乙烷作為溶劑，在3 W藍(lán)色LED燈照射下，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)。

3）反應(yīng)結(jié)束后，取少量反應(yīng)混合液，進(jìn)行薄層色譜分析，判斷原料是否參與反應(yīng)，是否有新的化合物生成，并找出能夠?qū)⒃虾退a(chǎn)生的化合物分離的合適的溶劑。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)柱層析分離得到純凈的目標(biāo)化合物，干燥、稱重，計(jì)算產(chǎn)率。取最終產(chǎn)品進(jìn)行核磁表征，驗(yàn)證化合物的結(jié)構(gòu)。

1.5? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁圖譜如圖3所示。

本實(shí)驗(yàn)機(jī)理涉及自由基反應(yīng)，有助于學(xué)生鞏固有機(jī)化學(xué)反應(yīng)的知識(shí)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓展知識(shí)面，將已學(xué)的理論知識(shí)用于解決實(shí)際問(wèn)題中去。

通過(guò)對(duì)自由基反應(yīng)的理解和光催化下2-苯基-3-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的制備實(shí)驗(yàn)操作，使學(xué)生能夠深刻理解綠色化學(xué)概念。本實(shí)驗(yàn)所體現(xiàn)的綠色化學(xué)的基本特點(diǎn)包括：1）催化反應(yīng)；2）無(wú)額外酸或堿的加入，減少污染物的排放；3）微量反應(yīng)，最大限度地降低試劑對(duì)環(huán)境的污染，降低實(shí)驗(yàn)成本。

2? 教學(xué)總結(jié)

本實(shí)驗(yàn)中，引入在傳統(tǒng)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有用過(guò)的光照射光合成技術(shù)，在實(shí)驗(yàn)教學(xué)過(guò)程中充分發(fā)揮學(xué)生的主導(dǎo)作用，從實(shí)驗(yàn)資料的查找到實(shí)驗(yàn)步驟的設(shè)計(jì)及對(duì)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象的分析，培養(yǎng)學(xué)生查閱文獻(xiàn)能力、思考問(wèn)題和分析問(wèn)題的能力，從而有效激發(fā)學(xué)生從事科學(xué)研究的積極性，開(kāi)闊學(xué)生的視野，為以后專業(yè)課的學(xué)習(xí)及以后的職業(yè)發(fā)展打下良好的基礎(chǔ)。通過(guò)鼓勵(lì)教師開(kāi)設(shè)綜合性、創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)和研究型課程，鼓勵(lì)本科生參與科研和創(chuàng)業(yè)等實(shí)踐活動(dòng)，并且發(fā)展學(xué)生的個(gè)性和潛質(zhì)，達(dá)到提高學(xué)生實(shí)踐能力和綜合素質(zhì)的目的。另一方面，教師通過(guò)將本課題組的科研成果提煉出較基礎(chǔ)、可操作性強(qiáng)的部分作為本科生自主實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，和學(xué)生建立良好的互動(dòng)關(guān)系。教師可以從實(shí)驗(yàn)過(guò)程中選拔優(yōu)秀的學(xué)生到科研實(shí)驗(yàn)室參與創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目、進(jìn)行畢業(yè)設(shè)計(jì)，進(jìn)而攻讀研究生學(xué)位等。

參考文獻(xiàn)

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