凌 麗，孟凡雨，劉 念，晏蔚田，楊顯娜，唐海倩，殷建美，王興強(qiáng)，劉維超，彭江云△

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650011；2.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021）

痛風(fēng)是由體內(nèi)尿酸代謝紊亂，尿酸潴留形成高尿酸血癥而引起，典型特征是單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體沉積于關(guān)節(jié)內(nèi)引起的急慢性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石形成、尿酸沉積于腎間質(zhì)及尿酸性腎石癥等[1]。相關(guān)研究顯示，截止到2019年7月我國痛風(fēng)患者平均年齡約40.1歲，男女比例約20∶1[2]。近年來流行病學(xué)調(diào)查顯示我國痛風(fēng)患病率為0.86%～2.20%[3]。目前痛風(fēng)的治療多以非甾體抗炎藥及降尿酸藥物為主，治療缺乏個(gè)體化。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的特點(diǎn)，能夠更好地因人制宜，做到個(gè)體化且動(dòng)態(tài)化的治療，其中中醫(yī)證候的判別為實(shí)施個(gè)體化、動(dòng)態(tài)化的治療尤為重要。但是目前臨床上對(duì)于中醫(yī)證候的辨別，多是根據(jù)中醫(yī)治療指南及臨床方案，判別證候存在一定的主觀性。為更好地判別痛風(fēng)患者的中醫(yī)證候，探索客觀性診斷指標(biāo)，為痛風(fēng)的證候分析提供一定的思路，本文采用回顧性研究方法對(duì)云南省中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科2 092例痛風(fēng)患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和分析，現(xiàn)將研究情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧分析2016年1月至2021年6月云南省中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕病科收治的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院患者2 092例。

1.2 方法 采用回顧性的研究方法從云南省中醫(yī)醫(yī)院信息系統(tǒng)收集痛風(fēng)患者的中醫(yī)證候、人口學(xué)資料、臨床資料以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法分析中醫(yī)證候分布特征及其影響因素。

1.3 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）的痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中西醫(yī)結(jié)合臨床風(fēng)濕病學(xué)》痛風(fēng)病篇中醫(yī)證候診斷[5]。具體證候如下。①濕熱蘊(yùn)結(jié)證：局部關(guān)節(jié)猝然紅、腫、熱、痛、拒按，觸之局部灼熱，得涼則舒，伴發(fā)熱口渴，心煩不安，尿黃。舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。②脾虛濕阻證：僅有輕微的關(guān)節(jié)癥狀，或高尿酸血癥，或見身困倦怠，頭昏頭暈，腰膝酸痛，納食減少，脘腹脹悶，舌質(zhì)淡胖，苔白或黃厚膩，脈細(xì)或弦滑等。③痰瘀痹阻證：關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作，時(shí)輕時(shí)重，或呈刺痛、固定不移，局部腫脹變形，屈伸不利，肌膚色暗紅，按之稍硬，病灶周圍或有塊瘰硬結(jié)，肌膚干燥，皮色黧暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔薄白，脈細(xì)澀或沉弦。④肝腎虧虛證：病久屢發(fā)，神疲乏力，腰膝酸軟，關(guān)節(jié)疼痛呈游走性，局部關(guān)節(jié)變形，屈伸不利，舌質(zhì)淡，苔白，脈沉或兼澀。⑤寒濕痹阻證：關(guān)節(jié)腫痛，屈伸不利，或見皮下結(jié)節(jié)或痛風(fēng)石。或游走疼痛，或冷痛劇烈，痛有定處，或關(guān)節(jié)重著疼痛，肌膚麻木不仁。舌苔薄白或白膩，脈弦緊或濡緩。臨床診療中除了上述5個(gè)證候外，還存在其它證候，故在證候分析時(shí)若出現(xiàn)非上述證候時(shí)，單獨(dú)歸為其它證候。

1.5 西醫(yī)分期標(biāo)準(zhǔn) 參考2018版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）更新痛風(fēng)診斷循證專家建議臨床分期，分為急性期、間歇期、慢性期（慢性痛風(fēng)石變期、慢性腎臟病變期）[6]。

1.6 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 收集住院患者的白介素-1β（interleukin-1，IL-1β）、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、白介素-8（interleukin-8，IL-8）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、FIB、D-二聚體指標(biāo)，分析實(shí)驗(yàn)室檢查與證型的相關(guān)性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)整理后，采用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入和分析，所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較進(jìn)行單因素方差分析，用Logistic回歸分析痛風(fēng)患者中醫(yī)證候與實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別 納入的2 092例患者中，男性1 894例（90.54%），女性198例（9.46%），男女之比約為9.5∶1。

2.2 年齡 2 092例痛風(fēng)患者年齡范圍14～92歲，平均年齡（57.02±15.95）歲。將年齡分為＜18歲，18～29歲，30～39 歲，40～49 歲，50～59 歲，60～69 歲，70～79歲，≥80歲8個(gè)年齡段。其中，40歲以上患者（包括40歲）1 767例約占84.46%。見表1。根據(jù)患者現(xiàn)在年齡及病程，得出患者發(fā)病年齡，患者發(fā)病年齡范圍14～89歲，平均發(fā)病年齡（47.34±16.80）歲。男性發(fā)病年齡高峰為30～39歲，女性發(fā)病年齡高峰為60～69歲。見表2。根據(jù)證候進(jìn)行分組，采用單因素方差分析比較各組間年齡差異，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.36，P＜0.001）。見表 3。對(duì)發(fā)病年齡進(jìn)行比較，結(jié)果顯示各證候組間發(fā)病年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=11.72，P＜0.001）。見表 4。

表1 痛風(fēng)患者年齡分布 n（%）

表2 痛風(fēng)患者發(fā)病年齡分布 n（%）

表3 不同中醫(yī)證候組間年齡比較 （歲）

表4 不同中醫(yī)證候組間發(fā)病年齡比較 （歲）

2.3 病程 納入患者最短病程1 d，最長病程50年，平均病程（9.68±8.21）年。根據(jù)患者病程，分為＜1年，1～10年（不包括10年），10～20年（不包括20年），20～30年（不包括30年），≥30年 5段病程。其中，病程為1～10年的患者占比約42.16%，其次是10～20年患者占比約30.11%。見表5。對(duì)不同證候組間病程進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 6。

表5 病程分布（n=2 092）

表6 中醫(yī)證候與病程的相關(guān)性 （年）

2.4 中醫(yī)證候 納入痛風(fēng)患者中，濕熱蘊(yùn)結(jié)證1 575例（75.29%），脾虛濕阻證 134例（6.41%），痰瘀痹阻證 86例（4.11%），肝腎虧虛證 86例（4.11%），寒濕痹阻證143例（6.84%），其它證型68例（3.25%）。見表7。

表7 痛風(fēng)中醫(yī)證候分布（n=2 092）

2.5 臨床分期 對(duì)臨床分期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：急性發(fā)作期648例（30.98%），發(fā)作間歇期377例（18.02%），慢性痛風(fēng)石變期521例（24.90%），慢性腎臟病變期546例（26.10%）。見表8。采用χ2檢驗(yàn)，對(duì)不同證候組間的臨床分期進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=428.02，P＜0.001）。見表 9。

表8 不同中醫(yī)證候組間臨床分期比較 n（%）

表9 證候與臨床分期相關(guān)性分析

2.6 實(shí)驗(yàn)室檢查 從納入的2 092例患者中整理得出 291 例患者的 IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10 相關(guān)數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)換為二分類變量。其中IL-1β測(cè)量值＞5 pg/mL為陽性，否則為陰性；IL-2測(cè)量值＞710 U/mL為陽性，否則為陰性；IL-8測(cè)量值＞62 pg/mL為陽性，否則為陰性；IL-10測(cè)量值＞9 pg/mL為陽性，否則為陰性。得出IL-1β可能是濕熱蘊(yùn)結(jié)證和痰瘀痹阻證的一個(gè)獨(dú)立影響因素，IL-2、IL-8、IL-10不能成為其影響因素。其中IL-1β陰性出現(xiàn)在濕熱蘊(yùn)結(jié)證中的概率是陽性的2.845倍，出現(xiàn)在痰瘀痹阻證中的概率是陽性的4.729倍。見表10。從納入的2 092例患者中整理出來1 520例患者凝血功能中FIB和D-二聚體進(jìn)行多分類Logistic回歸分析，其中以發(fā)病最多的濕熱蘊(yùn)結(jié)證作為參考。見表11。檢驗(yàn)FIB、D-二聚體與中醫(yī)證型的相關(guān)性。相對(duì)于濕熱蘊(yùn)結(jié)證，在脾虛濕阻證中FIB的回歸系數(shù)值為-0.263，并且呈現(xiàn)出0.01水平的顯著性（z=-3.863，P=0.000＜0.01），意味著 FIB 會(huì)對(duì)證型產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系。以及優(yōu)勢(shì)比（OR值）為0.769，意味著FIB增加一個(gè)單位時(shí)，變化（減少）幅度為0.769倍；在痰瘀痹阻證中FIB的回歸系數(shù)值為-0.230，并且呈現(xiàn)出0.01水平的顯著性（z=-2.656，P=0.008＜0.01），意味著FIB會(huì)對(duì)證型產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系。以及優(yōu)勢(shì)比（OR值）為0.795，意味著FIB增加一個(gè)單位時(shí)，變化（減少）幅度為0.795倍；在肝腎虧虛證中FIB的回歸系數(shù)值為-0.465，并且呈現(xiàn)出 0.01 水平的顯著性（z=-4.634，P=0.000＜0.01），意味著FIB會(huì)對(duì)證型產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系。以及優(yōu)勢(shì)比（OR值）為0.628，意味著FIB增加一個(gè)單位時(shí)，變化（減少）幅度為0.628倍；在寒濕痹阻證中D-二聚體的回歸系數(shù)值為0.111，并且呈現(xiàn)出0.05水平的顯著性（z=2.096，P=0.036＜0.05），意味著 D-二聚體會(huì)對(duì)證型產(chǎn)生顯著的正向影響關(guān)系。以及優(yōu)勢(shì)比（OR值）為1.118，意味著D-二聚體增加一個(gè)單位時(shí)，變化（增加）幅度為1.118倍。FIB的回歸系數(shù)值為-0.257，并且呈現(xiàn)出0.01水平的顯著性（z=-3.787，P=0.000＜0.01），意味著FIB會(huì)對(duì)證型產(chǎn)生顯著的負(fù)向影響關(guān)系。以及優(yōu)勢(shì)比（OR值）為0.773，意味著FIB增加一個(gè)單位時(shí)，變化（減少）幅度為0.773倍。見表12。

表10 各組間白介素比較（陰性）

表11 納入病例證候分布（n=1 520）

表12 FIB、D-二聚體與中醫(yī)證候的相關(guān)性

3 討論

本次研究顯示，中醫(yī)證候分布依次為濕熱蘊(yùn)結(jié)證、寒濕痹阻證、脾虛濕阻證、痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證、其它證型。相關(guān)研究顯示[7]，對(duì)文獻(xiàn)中痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎證型提取后得出24種規(guī)范證型，其中頻次最高證型為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，與本研究頻數(shù)最高證型相符合。一般患者多因?yàn)殛P(guān)節(jié)的炎癥前來住院治療，癥狀上多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅腫熱痛，故住院患者中以濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者居多。由于云南屬于高海拔立體氣候，年平均氣溫12～22℃，氣候多偏寒，加之云南高寒地區(qū)飲食結(jié)構(gòu)多以高熱量、高嘌呤為主，導(dǎo)致痛風(fēng)患病風(fēng)險(xiǎn)增加。飲食與環(huán)境的影響，是云南痛風(fēng)寒濕痹阻證患者數(shù)量較多的一大因素。脾虛濕阻證患者數(shù)排第3，大多數(shù)患者住院治療后證候會(huì)由濕熱蘊(yùn)結(jié)證轉(zhuǎn)為脾虛濕阻證，但是此期患者大多病情好轉(zhuǎn)后出院，故人數(shù)較少。痰瘀痹阻證、肝腎虧虛證患者例數(shù)較少，患者大多因有痛風(fēng)石形成以及腎功能不同程度的損害等入院，不具備明顯的關(guān)節(jié)癥狀或僅有輕微關(guān)節(jié)癥狀。故出現(xiàn)上述中醫(yī)證候分布情況。

本研究顯示，納入的2 092例患者中男女比例約為9.5∶1，與我國痛風(fēng)患者男女比例20∶1存在差異。其中我院男性痛風(fēng)患者年齡主要集中在40～69歲，女性患者年齡多集中在60～79歲。通過對(duì)發(fā)病年齡的計(jì)算，18歲以下發(fā)病的患者37例，且都為男性，男性患者發(fā)病年齡集中在30～49歲，女性發(fā)病年齡集中在50～69歲。說明男性患者發(fā)病年齡日趨年輕化，本研究女性患痛風(fēng)的比例升高，且患者年齡多集中在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后。相關(guān)研究顯示，絕經(jīng)后女性ABCG2基因表達(dá)水平高于非絕經(jīng)期女性，進(jìn)而導(dǎo)致尿酸排泄減少[8]。此外，絕經(jīng)期女性雌二醇水平降低與痛風(fēng)發(fā)病相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者年齡分布及發(fā)病年齡與中醫(yī)證型存在一定相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示，患者病程多在1～10年之間，引起此種現(xiàn)象的原因在于患者對(duì)該疾病缺乏認(rèn)知以及治療的不規(guī)范，導(dǎo)致疾病遷延不愈、反復(fù)發(fā)作，最終進(jìn)展為慢性期。

此次研究根據(jù)西醫(yī)臨床分期進(jìn)行中醫(yī)證候的差異性分析，研究顯示不同證候的臨床分期存在顯著差異（P＜0.05）。住院患者多因急性發(fā)作導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛而住院治療，本研究顯示，臨床分期為急性發(fā)作期的患者例數(shù)最少，其中大多患者臨床分期為發(fā)作間歇期和慢性期，其原因一方面是發(fā)作間歇期和慢性期患者急性發(fā)作后前往醫(yī)院住院治療，另一方面，社會(huì)因素的影響，如工作、家庭等原因，導(dǎo)致大多數(shù)急性發(fā)作期患者選擇門診就診。另外慢性痛風(fēng)石變期和慢性腎臟病變期患者人數(shù)居多，其主要原因還是在于治療的不規(guī)范，說明了痛風(fēng)對(duì)關(guān)節(jié)及腎臟存在的損害不可忽視。防止痛風(fēng)進(jìn)展一直是臨床亟待解決的問題。

本研究選擇 IL-1β、IL-2、IL-8、IL-10、FIB、D-二聚體與中醫(yī)證候進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)IL-1β可能是濕熱蘊(yùn)結(jié)證和痰瘀痹阻證相關(guān)影響因素（P＜0.05），F(xiàn)IB與上述討論證候都存在相關(guān)性，D-二聚體可能是寒濕痹阻證的影響因素。有研究表明，IL-1β、IL-6、TNF-α與痛風(fēng)中醫(yī)證型存在相關(guān)性[10]。另外IL-6與TNF-α聯(lián)合血尿酸、CRP診斷急性痛風(fēng)具有一定的準(zhǔn)確性[11]。研究發(fā)現(xiàn)FIB和D-二聚體可以用來評(píng)價(jià)痛風(fēng)疾病活動(dòng)度，其中FIB可作為獨(dú)立相關(guān)因子評(píng)價(jià)痛風(fēng)活動(dòng)度[12]。

綜上，患者年齡、發(fā)病年齡、臨床分期與中醫(yī)證候存在相關(guān)性，D-二聚體可能是寒濕痹阻證發(fā)生的危險(xiǎn)因素，D-二聚體越高，寒濕痹阻證發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。FIB可能是痛風(fēng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素，IL-1β可能是濕熱蘊(yùn)結(jié)證和痰瘀痹阻證的發(fā)生的相關(guān)性因素。痛風(fēng)患者病程較長，且遷延反復(fù)，加強(qiáng)患者教育、規(guī)范治療是預(yù)防病情進(jìn)展的有效措施。本研究為更好的判別痛風(fēng)患者的中醫(yī)證候，探索客觀性診斷指標(biāo)，為痛風(fēng)的證候分析提供參考，進(jìn)一步為痛風(fēng)的診療提供思路。