唐翠萍 ,陳飛龍 ,鄭松塬 ,吳利生 ,陳世賢 ,朱俊卿 ,李 娟,

南方醫(yī)科大學(xué)1南方醫(yī)院風(fēng)濕病(中醫(yī))診療中心,2中醫(yī)藥學(xué)院,廣東 廣州510515

強直性脊柱炎(AS)是常見的一種慢性炎癥性疾病,以慢性腰背痛為主要臨床表現(xiàn),若不能積極有效控制病情,后期可導(dǎo)致骶髂關(guān)節(jié)和脊柱融合強直畸形［1］,最終導(dǎo)致終身殘疾［2］,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)是AS治療的一線藥物［3］,當(dāng)有外周關(guān)節(jié)受累時可考慮聯(lián)合柳氮磺吡啶(SSZ),腫瘤壞死因子-α抑制劑(TNFi)則被國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(ASAS-EULAR)及國內(nèi)專家推薦用于對NSAIDs療效不佳持續(xù)高疾病活動的患者［4-5］,其在改善患者癥狀、延緩骨破壞及骨贅形成上均有療效［6］,2016年由ASAS/EULAR 聯(lián)合制定的中軸脊柱關(guān)節(jié)炎(ax-SpA)指南推薦在持續(xù)緩解的患者中可考慮TNFi減量［4］,目前在臨床中常用的減量方法為延長TNFi給藥間隔。

減量TNFi如能夠長期維持療效,無疑能減輕AS患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而TNFi減停后部分患者疾病活動度升高、病情復(fù)發(fā)是醫(yī)生和患者需要面對的現(xiàn)實問題［7-8］。臺灣一項對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎患者在減停TNFi治療后健康生活質(zhì)量變化的研究結(jié)果顯示［9］,AS患者減量或停用TNFi后,超過50%的AS患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā),生活質(zhì)量相關(guān)問卷評分下降。Landewé R.et報道［10］AS患者病情緩解后,停用阿達(dá)木單抗(ADA)組有53%的患者在48周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā),高于足量維持治療組復(fù)發(fā)率。現(xiàn)有的臨床隨機(jī)對照實驗對經(jīng)TNFi治療緩解的AS患者停用TNFi的研究報道,停用TNFi后一年內(nèi),50%～69%的患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)［11-12］。而對復(fù)發(fā)的患者再次使用TNFi,達(dá)緩解所需時間可能更久,也有部分患者出現(xiàn)對再次引入TNFi治療無應(yīng)答,反復(fù)的病情復(fù)發(fā)增加了治療難度,并且給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān),這均提示臨床工作者在減停TNFi時需要謹(jǐn)慎,因為可能存在某些復(fù)發(fā)高危因素的患者達(dá)臨床緩解減停TNFi治療后容易復(fù)發(fā),而目前的研究對諸如骶髂關(guān)節(jié)X線片分級高、椎體骨贅形成或基線高疾病活動度等復(fù)發(fā)危險因素的探討尚無一致定論,缺乏真實世界、尤其是中國人減停TNFi后復(fù)發(fā)情況及危險因素的研究報道。為此,我們觀察了真實世界中經(jīng)ADA治療達(dá)病情緩解而減停TNFi的AS患者63例,評估其52周內(nèi)病情復(fù)發(fā)情況,并分析探討患者病情復(fù)發(fā)的危險因素,進(jìn)而為臨床更好的治療、控制AS患者病情帶來更多的證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計

本研究為前瞻性觀察研究,已通過南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),病例對象來源于2017年9月～2018年9月就診于南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院風(fēng)濕門診及住院部的AS患者,所有納入研究對象均為自愿參與并簽署知情同意書。每隔12周隨訪一次,共隨訪52周,無復(fù)發(fā)患者在隨訪52周時結(jié)束觀察,復(fù)發(fā)患者隨訪至復(fù)發(fā)時結(jié)束觀察,記錄復(fù)發(fā)時間、緩解維持時間。緩解定義為Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)<4［13］；復(fù)發(fā)定義為:與基線期相比BASDAI 增加≥2 且BASDAI≥4［14］。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):符合1984年修訂的AS紐約分類標(biāo)準(zhǔn)［15］診斷為AS；接受標(biāo)準(zhǔn)方案ADA治療(40 mg/2周)12次以上,ASAS20改善且BASDAI<4并維持8周以上；因治療方案的調(diào)整或患者個人原因等因素,停用或減量使用TNFi治療。

排除標(biāo)準(zhǔn):妊娠、哺乳、伴發(fā)其他慢性疾病、急性期及慢性期各種感染、腫瘤、確診伴有免疫缺陷綜合征的患者；合并其他風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、前期治療及隨訪期使用TNFi以外的生物制劑或小分子靶向藥物的患者。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)一般臨床資料:年齡、性別、身高、體質(zhì)量、病程、骶髂關(guān)節(jié)X線片分級；(2)腰背痛評分(LBP)、BASDAI、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)、Bath強直性脊柱炎測量指數(shù)(BASMI)、基線期及復(fù)發(fā)時紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件,使用R3.6.3軟件進(jìn)行繪圖。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用兩獨立樣本t檢驗進(jìn)行比較,非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)表示,用非參數(shù)檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)進(jìn)行比較；復(fù)發(fā)時間以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,組間比較采用卡方檢驗；計數(shù)資料采用絕對數(shù)(n)和相對頻率(%)描述；建立Cox回歸模型并繪制受試者工作曲線(ROC曲線)分析各指標(biāo)對AS復(fù)發(fā)的預(yù)測價值。所有假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗,檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

研究納入63例患者,有6例失訪,共57例患者完成隨訪。57例AS患者以男性為主(50/57,87.7%),入組時年齡為30.91±8.64歲,病程7.04±6.66年,BMI 22.52±2.96,骶髂關(guān)節(jié)X線片分級以3級為多見,2、3、4級患者分別為14(24.6%)、41(71.9%)、2(3.5%)例。末次隨訪時,AS患者LBP、BASDAI、BASFI、BASMI評分與基線時比較明顯升高(P<0.05,表1)。

表1 AS患者一般資料及隨訪期病情特點Tab.1 Clinical and demographic characteristics ofAS patients in the study

2.2 隨訪期治療情況

觀察到因拒絕用藥全部停藥而無藥維持患者9例。維持藥物治療患者48例,其中TNFi停藥患者22例,TNFi減量患者26例,在病情復(fù)發(fā)前均未改變種類和劑量(表2)。

表2 維持藥物治療的AS患者具體用藥種類及復(fù)發(fā)情況Tab.2 Medications and disease recurrence inAS patients with maintenance medications

2.3 病情復(fù)發(fā)情況

至隨訪結(jié)束,共有22例(38.6%)患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)中位時間31周(11～40周)。完全停藥無藥維持組,8例(89.0%)患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)中位時間17周(8,36周)。藥物維持組,復(fù)發(fā)14例(29%),復(fù)發(fā)中位時間35周(17,42周)。隨訪至第13周、26周、39周、52周,完全停藥無藥維持組累積復(fù)發(fā)率依次為44.4%、66.7%、77.8%、88.9%,藥物維持組依次為6.3%、8.3%、16.7%、29.0%。

完全停藥患者復(fù)發(fā)率(89.0%)高于TNFi 減量、TNFi停藥患者(P<0.001,圖1)；而TNFi停藥患者與TNFi減量患者復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.791)。

圖1 無藥維持與TNFi減停的AS患者復(fù)發(fā)累積風(fēng)險曲線Fig.1 Cumulative risk curve of recurrence in AS patients with total discontinuation of medications,TNFi dose reduction and TNFi withdrawal.

2.4 復(fù)發(fā)危險因素

復(fù)發(fā)患者基線期腰背痛、BASMI評分高于無復(fù)發(fā)患者(P<0.05)；隨訪期完全停藥患者復(fù)發(fā)比例高于藥物維持患者(P<0.05)；而其他臨床特征,包括性別、年齡、BMI、病史、BASDAI、ASDAS-CRP、ESR 及CRP 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表3)。

表3 復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)的AS患者基線資料比較Tab.3 Comparison of baseline data betweenAS patients with or without recurrence

將腰背痛、BASMI、隨訪治療納入Cox回歸模型,提示腰背痛評分、BASMI評分高是AS患者復(fù)發(fā)的危險因素(HR>1,P<0.05),而隨訪期間維持治療是AS患者復(fù)發(fā)的保護(hù)因素(HR<1,P<0.05,表4)。

表4 減停TNFi后AS患者復(fù)發(fā)的危險因素(Cox回歸模型)Tab.4 Risk factors for recurrence of AS in patients after TNFi dose reduction or discontinuation(Cox regression model)

通過R軟件繪制AS患者上述3個指標(biāo)及三者聯(lián)合的復(fù)發(fā)ROC曲線如圖2:ROC曲線中,基線腰背痛評分曲線下面積大于0.7,其對病情復(fù)發(fā)有一定預(yù)測價值,而基線BASMI及隨訪期治療與否對復(fù)發(fā)預(yù)測能力有限(AUC<0.7)。另外,三者聯(lián)合對預(yù)測復(fù)發(fā)最有價值(AUC=0.819,敏感度0.772,特異度0.718),各指標(biāo)預(yù)測復(fù)發(fā)的臨界點見表5。

表5 減停TNFi后AS患者復(fù)發(fā)的危險因素(ROC曲線)Tab.5 Risk factors for recurrence ofAS patients after TNFi dose reduction or discontinuation(ROC curve)

圖2 減停TNFi后AS患者復(fù)發(fā)ROC曲線Fig.2 ROC curve of AS patients with recurrence after TNFi dose reduction or discontinuation.

3 討論

AS以炎性腰背痛為主要臨床表現(xiàn),外周關(guān)節(jié)及機(jī)體組織器官均可受累。TNFi的出現(xiàn),極大改寫了該病的治療史。TNFi被指南推薦用于NSAIDs治療反應(yīng)不佳的AS患者,其在改善癥狀、降低疾病活動度方面有確切的療效,其中ADA可有效治療AS的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)［4］。目前指南提出AS患者治療達(dá)緩解后,可以減停TNFi［16］,但減停后可能面臨高復(fù)發(fā)風(fēng)險,因此需要重視AS患者緩解后的隨訪。

本研究57例AS患者以年青男性為主,以骶髂關(guān)節(jié)X線片分級為3級者多見(41例,71.9%),52周隨訪患者復(fù)發(fā)率是38.6%,與一項停用依那西普的研究結(jié)果顯示1年復(fù)發(fā)率45.7%相近［17］。本研究觀察到減停TNFi后12周內(nèi)就有較高復(fù)發(fā)率,這和國外研究發(fā)現(xiàn)高比例患者會在停藥短時間內(nèi)復(fù)發(fā)［18］一致。有文獻(xiàn)報道［19-20］停用TNFi后1年內(nèi),復(fù)發(fā)集中發(fā)生于后半年。本研究對各隨訪區(qū)間內(nèi)復(fù)發(fā)情況分析發(fā)現(xiàn),復(fù)發(fā)集中于第27～52周,與上述文獻(xiàn)結(jié)果相似,減停TNFi后1年內(nèi),較高比例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)、疾病高活動。目前已有研究表明,高疾病活動度與骨贅形成、功能損害直接相關(guān)［21-22］。因此即使在疾病緩解后也應(yīng)對患者進(jìn)行長程隨訪以早期識別疾病高活動患者并作出干預(yù),對延緩功能損害,防止進(jìn)一步殘疾發(fā)生有重要意義。

盡管TNFi對AS患者有效且安全,但在過去,昂貴的費用限制了其在緩解后的長期維持應(yīng)用；同時,使用TNFi治療的個別患者在使用中可能出現(xiàn)感染、腹瀉、注射部位局部反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、誘發(fā)心力衰竭甚至神經(jīng)脫髓鞘疾病及藥物誘發(fā)自身免疫疾病等不良反應(yīng)［23-24］；另外,長期反復(fù)皮下注射或靜脈輸液給患者帶來的不良體驗以及公眾對于生物制劑的認(rèn)識不足,均使得國內(nèi)許多患者不能在疾病緩解后長期維持使用TNFi,而停藥后病情復(fù)發(fā)是臨床醫(yī)生需要面對的現(xiàn)實問題。目前文獻(xiàn)報道無藥維持治療的長期緩解非常罕見［25］。一項在AS患者中比較完全停藥及減量TNFi的研究結(jié)果顯示,停藥組復(fù)發(fā)率明顯高于減量TNFi組［26］。國外一項停用TNFi的研究提示停藥后復(fù)發(fā)率高［27］。此外,停用英夫利昔單抗的一項研究顯示停藥后58%患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)［28］。另有對AS患者進(jìn)行足量、減量及停用NSAIDs、DMARDs的研究也發(fā)現(xiàn),停藥組復(fù)發(fā)率高［29］。本次隨訪研究觀察到與上述研究類似的結(jié)果,完全停藥的患者比維持藥物治療的患者復(fù)發(fā)率高(P=0.003)；而維持藥物患者中,TNFi減量組與TNFi停藥組患者的復(fù)發(fā)率相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),提示在病情緩解后應(yīng)盡量避免無藥維持。幾項停用TNFi的研究提示,停用生物制劑后的遠(yuǎn)期療效可持續(xù)到14～45周［17,20,30］。本研究結(jié)果顯示完全停藥患者的復(fù)發(fā)四分位數(shù)時間為8～36周,復(fù)發(fā)時間跨度大,可能說明TNFi臨床作用持續(xù)時間在個體間存在差異,提示臨床工作中在病情緩解后如果考慮TNFi減量,最佳給藥間隔可能因患者而異,需要單獨確定。

長時間維持TNFi控制疾病,可能會給患者帶來一定的經(jīng)濟(jì)壓力。因此臨床工作中在病情緩解后可考慮TNFi減量,但減藥或停用后帶來的疾病復(fù)發(fā)又給患者帶來沉重的健康負(fù)擔(dān),因此及早識別復(fù)發(fā)高風(fēng)險患者,是臨床工作者的關(guān)注點,然而目前國內(nèi)外對AS復(fù)發(fā)危險因素的研究結(jié)論不一。一項研究指出,吸煙、肥胖、高疾病活動度等是axSpA影像學(xué)進(jìn)展的風(fēng)險因素［31］,國外一項橫斷面研究結(jié)果顯示,高BASDAI、病程短的AS患者容易病情復(fù)發(fā)［32］。國內(nèi)兩項研究顯示,基線高ASDAS-CRP、停止藥物治療［29］和骨贅形成、骶髂關(guān)節(jié)炎X線片分級高［33］是復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。本研究通過Cox回歸模型分析發(fā)現(xiàn),緩解減停ADA時LBP、BASMI評分高是高復(fù)發(fā)率的危險因素,隨訪期維持用藥是高復(fù)發(fā)率的保護(hù)因素,而性別、年齡、BMI、病程、BASADI、BASFI、ASDAS-CRP、ESR、CRP、骶髂關(guān)節(jié)炎X線分級等對復(fù)發(fā)沒有預(yù)測價值。LBP是中軸脊柱炎癥的主要臨床表現(xiàn)［34］,診斷中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的條件之一［35］,被多項臨床研究作為判斷復(fù)發(fā)的指標(biāo)之一［14］,也是病情活動性評價指標(biāo)BASDAI、ASDAS的重要組成,其評分增高與影像學(xué)脊柱活動性炎癥一致［36］。本研究繪制AS患者復(fù)發(fā)ROC曲線結(jié)果提示,基線LBP評分對復(fù)發(fā)預(yù)測較好(AUC=0.731,敏感度0.521,特異性0.776),而LBP、BASMI評分及隨訪期治療情況的聯(lián)合因素對復(fù)發(fā)的預(yù)測能力最高(AUC=0.819,敏感度0.772,特異性0.718),提示復(fù)發(fā)可能受多種因素共同影響?？赡苤笇?dǎo)在臨床工作中,對腰背痛、BASMI評分高及用藥依從性差的患者做出停止TNFi治療決策需更謹(jǐn)慎。

因此,AS患者減停TNFi治療后復(fù)發(fā)率較高,應(yīng)對該類AS患者進(jìn)行長程隨訪,及時調(diào)整治療。減停TNFi時LBP、BASMI評分及患者的藥物治療對AS的復(fù)發(fā)有一定的預(yù)測價值。