李洪濤 侯俊軍 李傳慶 孫曉偉△

近年來，由于糖皮質激素(Glucocorticoid，GC)廣泛應用于臨床，進而導致激素性股骨頭壞死(Steroid-Induced Avaseular Neeresis of Femoral Head，SANFH)的發(fā)病率也逐漸增高，目前該病已居非創(chuàng)傷性股骨頭壞死首位[1]。因此，研究SANFH的發(fā)病機制及臨床治療效果，對預防、診斷和治療股骨頭壞死具有重要意義。因長期應用激素導致患者身體機能差，身體素質低下，全身循環(huán)系統(tǒng)差，血流緩慢，故患者恢復起來緩慢，且治療周期長，而骨蝕膠囊能改善患者局部病變微循環(huán)，促進骨再生，提高機體功能，具有多靶點治療作用。沖擊波因具有無創(chuàng)傷，無損害，無副作用，可以直接作用于股骨頭患處，療效顯著等優(yōu)勢，及對血管和壞死骨組織有促進修復和再生的功能，備受骨科醫(yī)生的青睞，兩者聯(lián)合應用可以明顯提高臨床療效，同時縮短治療周期。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院骨傷一科門診2017年3月至2019年3月就診的69例早期激素性股骨頭壞死患者。

1.2 診斷標準

1)患者有長期應用糖皮質激素的疾病史。2)臨床癥狀及相關影像學(MRI、CT 或 X線)檢查結果符合股骨頭壞死的標準[2]。3)參照《股骨頭壞死中醫(yī)辨證標準》[3]符合氣滯血瘀型患者：髖部疼痛，痛如針刺，痛處固定，活動受限，舌暗或有瘀斑，脈弦或澀。4)根據(jù)股骨頭壞死國際骨循環(huán)學會(ARCO)分期標準[4]屬于股骨頭壞死早期Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲa期者。

1.3 納入標準

1)年齡在 18～65 歲；2)符合 SANFH 的診斷標準；3)ARCO分期為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲa期；4)患者本人及其家屬都已知情，并且表示愿意配合治療及后續(xù)相關的隨訪。

1.4 排除標準

1)ARCO分期為Ⅲb期和Ⅳ期的患者；2)不符合納入標準者；3)妊娠期或哺乳期的女性患者；4)有精神疾病的患者；5)既往有心腦血管病或肝、腎功能損傷以及造血系統(tǒng)異常的患者；6)外傷及酒精等非激素所致的股骨頭壞死患者；7)有原發(fā)病需要激素治療的患者；8)過敏體質或對本研究藥物組成已知成分過敏；9)人工髖關節(jié)置換術后患者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1藥物 骨蝕膠囊，黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院院內制劑，由乳香、沒藥、丹參、桃仁、紅花、土鱉蟲、獨活、威靈仙、自然銅、續(xù)斷、牛膝等中藥組成，批準文號為黑藥制字 Z20110039?；颊咭?guī)律服用，8 粒/次，3次/d，口服，1個月為1個療程，共治療3個療程。

2.1.2沖擊波治療 尋找痛點并結合相關體表解剖標志選取3～4 個作為沖擊點，探頭對準選取好的沖擊點以頻率為 2 Hz，能量密度為1～2 mJ/mm2的沖擊波進行沖擊治療，次數(shù)為2 600 次。每 4 日 1 次，5 次為 1 個療程，療程結束后間隔 10 d再進行下一個療程，共計3個療程[5]。且治療期間嚴格限制患者負重行走，并且指導患者行動時拄拐，規(guī)律進行無負重的髖、膝、踝關節(jié)功能鍛煉以防止下肢肌肉萎縮及關節(jié)粘連。

2.2 療效觀察指標

1)髖關節(jié)Harris評分：對比觀察3組患者在治療前和治療后關節(jié)活動度、疼痛及功能等部分的相關Harris 評分及總分的變化情況[6]。

2)骨密度：對3組治療前后的患者進行相關的骨密度測量，測定局部股骨頭骨密度及平均骨密度。相關儀器采用法國MEDILINK雙能X光骨密度儀OSTEOCORE。

3)血清指標檢測：3組患者分別于治療前和治療結束后抽取肘靜脈血6 mL，采用離心機離心(3 000 r/min，10 min)后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中 TLR4和NF-κB的水平，檢測過程中按照試劑盒的相關說明進行嚴格操作。相關試劑盒均來源于上海蔚霆生物科技有限公司。

4)臨床療效：療效判定標椎參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。臨床控制：疼痛等癥狀消失，關節(jié)活動正常，積分減少≥95%，X線片顯示正常。顯效：疼痛等癥狀消除，關節(jié)活動不受限，積分減少70%～94%，X線顯示明顯好轉。有效：疼痛等癥狀基本消除，關節(jié)活動輕度受限，積分減少30%～69%。無效：疼痛等癥狀與關節(jié)活動無明顯改善，積分減少不足30%，X線顯示無改變。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 一般資料

納入符合條件的患者共69例，男33例，女36例；其中Ⅰ期23例，Ⅱ期25例，Ⅲa期21例?；颊呋€資料比較(即疾病分期和性別) 差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05 )，見表1。

表1 患者的一般資料比較

3.2 比較治療前后3組患者的Harris疼痛積分、功能積分及關節(jié)活動度

由表2可見：治療后3組患者的 Harris 疼痛和功能積分及關節(jié)活動度均較治療前有明顯提高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 治療前后Harris疼痛積分、功能積分和關節(jié)活動度比較

3.3 治療前后3組患者的Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度比較

由表3可見：治療后3組患者的Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度較治療前均明顯提高，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 治療前后 Harris總分、平均骨密度和股骨頭局部骨密度比較

3.4 治療前后3組患者血清中TLR4和NF-κB比較

治療后3組患者血清 TLR4 和NF-κB水平明顯較治療前降低，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 治療前后血清中TLR4和NF-κB比較

3.5 治療后3組患者臨床療效統(tǒng)計

由表5可見：3組患者均較治療前癥狀有明顯改善，表明該方法對治療早期激素性股骨頭壞死療效確切，且越早治療效果越顯著。

表5 治療后3組患者臨床療效[例(%)]

4 討論

自Pietrogrande和Mastromarino[8]首次報道因使用皮質類固醇藥物導致股骨頭缺血性壞死以來，SANFH的報告呈上升趨勢，成為非創(chuàng)傷性股骨頭壞死中最常見的類型，也是骨科三大疑難病之一[9-10]。近年來，由于骨壞死組織病理機制復雜，修復困難，高致殘率，以及一些患者需要繼續(xù)長期使用糖皮質激素，臨床治療效果和預后均不甚理想，使得早期SANFH的防治在醫(yī)學界受到廣泛關注。如何控制病情進展并進行早期干預一直是骨科學術界的難題，因此，探尋治療早期SANFH的方法，對緩解患者臨床癥狀和改善患者生活質量具有重要意義。

隨著研究的深入，股骨頭壞死的發(fā)病機制可能是骨質疏松、炎癥、血管內脂肪栓塞、血管內凝血、基因表達異常等因素相互作用的結果[11]。目前，SANFH的確切機制仍不清楚，其中炎癥是SANFH發(fā)生發(fā)展的重要促進因素之一。TLR4是一種模式識別受體，主要表達于單核巨噬細胞和樹突狀細胞，識別病原微生物，識別病原相關分子模式，參與先天免疫和適應性免疫應答[12-13]。TLR4也在骨細胞中表達，其激活有助于TLR配體誘導的破骨細胞發(fā)生，并影響破骨細胞的分化，是連接免疫反應和骨代謝紊亂的橋梁。NF-κB 是炎癥反應中主要的轉錄因子，參與下游的炎癥途徑和TLR4信號通路，同時調控成骨細胞和破骨細胞，在維持骨穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用[14-15]。而SANFH的發(fā)病中由于血供的缺乏，局部出現(xiàn)低氧環(huán)境，進而導致無菌性炎癥[16]。有研究表明壞死骨刺激巨噬細胞炎癥反應是通過激活TLR4信號通路發(fā)生的[17]，激活的TLR4信號通過MyD88依賴途徑進入胞內轉導，使NF-κB移位到細胞核，啟動腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6 (IL-6)等炎性細胞因子的轉錄，級聯(lián)式放大炎癥反應[18]。故下調TLR4在破骨細胞中的過度表達，不僅能減少成骨細胞的過度增殖而且還能抑制股骨頭細胞凋亡，降低股骨頭炎癥反應，控制股骨頭壞死的進展[19-20]。因此TLR4/NF-κB在股骨頭壞死的發(fā)生發(fā)展及其轉歸扮演著重要的角色，故通過阻斷TLR4/NF-κB通路對治療股骨頭壞死有重大意義。

激素性股骨頭壞死是因應用激素類藥物導致股骨頭內部骨細胞及骨髓成分死亡的病理過程，隨著骨細胞的不斷死亡，骨小梁斷裂繼而出現(xiàn)股骨頭結構改變、股骨頭塌陷、關節(jié)功能障礙等表現(xiàn)。已知激素可通過影響骨組織細胞功能、細胞因子活性等途徑影響骨量的改變。有研究表明激素是一種細胞凋亡劑，因成骨細胞和骨細胞具有激素受體，所以激素可通過受體介導作用直接抑制成骨細胞的功能，誘導成骨細胞和骨細胞的凋亡，減少骨質的形成[21]。同時激素還可以抑制破骨細胞形成抑制因子的表達，繼而促進破骨細胞的分化與活性，導致骨吸收能力升高加速骨量的丟失[22]。Matsui等[23]認為骨細胞及附于骨小梁表面的成骨細胞對破骨細胞具有一定的屏障作用，當長期應用激素時，破骨細胞對失去保護的骨小梁吸收增強，骨小梁因而變得稀疏細小，輕微壓力就可發(fā)生骨小梁細微骨折，受累骨由于細微損傷的積累，骨髓細胞、毛細血管受壓，從而出現(xiàn)塌陷。骨密度作為評價骨皮質厚度、骨小梁結構和骨量的重要影像學指標，同時也是評價骨丟失的一個重要指標，在治療期間對患者骨密度進行監(jiān)測在反應療效同時還可以對患者的預后做出評估。

祖國醫(yī)學認為本病屬“骨蝕”“骨瘺”“骨痹”范籌，其中外來邪毒侵襲人體，如激素的大量應用等，不僅損傷肝腎功能，而且會耗傷陰液從而導致經絡受阻，氣血運化無力致其血行不暢，血脈瘀滯而髓死，則骨枯[24]。中醫(yī)學強調本病發(fā)病機制的關鍵是“血瘀”，如瘀血的病理狀況未得到改善，就會產生以血瘀脈中、血行不暢為主的新的病理過程[25]。SANFH早期以氣滯血瘀定論，氣可以行血，氣滯則血行瘀滯，引起血瘀；血能載氣，血瘀則氣行受阻，引起氣滯。臨床以行氣活血化瘀為治療原則，且該原則已被廣泛應用于臨床，并取得了良好療效。正所謂瘀去則新骨生，通而不痛[26-27]。

骨蝕膠囊在活血化瘀、行氣止痛的原則上配伍了補肝腎的藥物。該方中應用乳香、沒藥、丹參、桃仁、紅花等藥物以活血化瘀、行氣止痛；土鱉蟲、獨活、續(xù)斷、威靈仙、自然銅等藥物以破血逐瘀、疏經通絡、止痛、續(xù)筋接骨；牛膝補益肝腎、強筋骨兼具引藥下行等，全方具有活血化瘀、行氣止痛、舒筋通絡、生骨兼補肝腎之功，主治氣滯血瘀型SANFH，在臨床應用于防治SANFH有很好療效，并有長期完整的臨床觀察資料及相關報道[28-30]。

沖擊波是一種物理波，通過壓強變化產生的“機械效應”改善局部微循環(huán)，同時引起細胞彈性變形、增加細胞攝氧功能等一系列的生物學效應。ESW于1980 年首次在臨床上用于治療腎結石，直到 1991 年才由Valchanov等首次將沖擊波技術應用于治療各種骨病[31]。經過30多年的臨床應用，以及國內外大量研究和實踐積累，證實了沖擊波可以作用于SANFH患者，改善血液循環(huán)，促進局部壞死骨的重新修復和再生[32-33]。有研究表明，沖擊波療法可通過調節(jié)多種細胞因子的表達從而促進骨重建[34]。Takahashi等[35]也發(fā)現(xiàn)，應用沖擊波治療可以有效促使成骨細胞表達細胞外基質相關蛋白進而促進成骨。又因為沖擊波具有非侵入性、組織損傷小、療效顯著等優(yōu)點所以備受臨床醫(yī)師的青睞，這對于EMS治療SANFH的研究有廣闊前景。

本研究通過對3組患者給予骨蝕膠囊聯(lián)合沖擊治療3個療程后，觀察3組患者的 Harris 疼痛和功能積分及關節(jié)活動度，平均骨密度和股骨頭局部骨密度均較治療前有顯著提高，且對該病干預治療越早效果越顯著。沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊能夠明顯改善患者髖關節(jié)功能和癥狀，促進骨組織再生修復改善股骨頭缺血狀態(tài)。且治療3個療程后，患者血清TLR4 和NF-κB水平較治療前均有明顯下降(P<0.05)。由此可見沖擊療法聯(lián)合骨蝕膠囊能有效抑制 TLR4 和NF-κB的表達，從而改善臨床癥狀，延緩病情進展。

沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊，內外結合進行治療一方面可以緩解疼痛，促進壞死骨組織的修復和再生，有效增加骨密度，使骨的抗壓能力增強，骨小梁更加堅固；另一方面可以行氣活血、祛瘀生新，使瘀塞通暢，瘀血去而新骨生，使股骨頭得之氣血濡養(yǎng)而病愈。同時沖擊波聯(lián)合骨蝕膠囊還可以降低炎癥因子的表達，抑制病情的進一步進展，從而促進骨組織修復改善患者關節(jié)功能。

綜上所述，通過二者協(xié)同治療，可能是通過調節(jié)TLR4 和NF-κB的表達，抑制股骨頭細胞凋亡、降低炎癥反應和改善股骨頭局部缺血缺氧環(huán)境，達到治療和減緩病情進展的目的。對于改善股骨頭血供，促使骨組織修復，緩解疼痛及改善關節(jié)功能等方面療效確切，并取得了滿意療效。