李暢波 莫俊賢

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬第七醫(yī)院/梧州市工人醫(yī)院心胸外科，梧州市 543000，電子郵箱：lichangbo789@163.com)

在我國(guó)，食管癌位于所有腫瘤發(fā)病率中的第六位，癌癥死亡的第四位，主要有鱗癌和腺癌兩種病理類(lèi)型，我國(guó)90%的食管癌患者為食管鱗癌[1]。食管癌被認(rèn)為是侵襲性最強(qiáng)的癌種之一，并且預(yù)后較差[2]，盡管關(guān)于食管癌的手術(shù)治療以及放化療等輔助治療的研究已經(jīng)取得巨大進(jìn)步，但食管癌患者的5年生存率仍不足5%[3]。因此，探討合理的預(yù)后相關(guān)因素對(duì)指導(dǎo)臨時(shí)床制定最佳的治療方案和改善患者的預(yù)后極其重要。有研究表明，影響胃腸道腫瘤患者預(yù)后的主要因素包括腫瘤大小、淋巴結(jié)(N)分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及腫瘤分化程度等[3-4]，且食管癌患者的淋巴結(jié)清掃總數(shù)大于18枚才能保證N0分期的準(zhǔn)確性[5]。然而，清掃淋巴結(jié)總數(shù)對(duì)于食管癌患者預(yù)后的影響仍有待進(jìn)一步探討。本研究回顧性分析淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)胸段食管鱗癌患者食管癌根治術(shù)后預(yù)后的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2009年5月至2013年5月期間在我院心胸外科行食管癌根治術(shù)治療的121例胸段食管鱗癌患者的臨床資料，其中男性102例，女性19例，年齡47～72(58.95±9.52)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)過(guò)術(shù)前胃鏡檢查，病理明確為胸段食管鱗癌；(2)均接受食管癌根治術(shù)治療；(3)術(shù)后病理資料完整，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他部位癌癥患者；(2)病理類(lèi)型為腺癌的患者；(3)因非腫瘤相關(guān)疾病死亡的患者。所有患者均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者手術(shù)過(guò)程中均常規(guī)清掃縱隔及腹腔淋巴結(jié)，均由同一組醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)操作。所有切除的淋巴結(jié)均確認(rèn)其解剖學(xué)部位并計(jì)數(shù)，腫瘤大體及淋巴結(jié)的分期評(píng)估均參考第8版國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC)及美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期[6]。記錄患者的年齡、性別、腫瘤長(zhǎng)度、淋巴結(jié)清掃總數(shù)、腫瘤位置、腫瘤浸潤(rùn)深度、腫瘤分化程度、手術(shù)入路和術(shù)后治療方案等情況。

1.3 隨訪與結(jié)局定義 本研究的終點(diǎn)是總體生存時(shí)間(overall survival,OS)，按月計(jì)算，以手術(shù)日至末次隨訪所獲得的截尾時(shí)間或患者死亡時(shí)間為準(zhǔn)。本次研究末次隨訪時(shí)間為2018年11月，平均隨訪時(shí)間為60個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率差異比較采用log-rank檢驗(yàn)；相關(guān)臨床病理因素與預(yù)后的關(guān)系采用Cox回歸模型分析；最佳截?cái)嘀涤墒茉囌吖ぷ魈卣?Receiver Operating Characteristic，ROC)曲線及約登指數(shù)(特異度+敏感度-1)確認(rèn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴結(jié)清掃總數(shù)不同的兩組胸段食管鱗癌患者的臨床病理資料的比較 本研究中，胸段食管鱗癌患者的淋巴結(jié)清掃數(shù)目為4～28枚，中位數(shù)為13枚。為更好地研究總清掃淋巴結(jié)數(shù)對(duì)患者預(yù)后的影響，利用ROC曲線法及約登指數(shù)最大確定淋巴結(jié)清掃總數(shù)目的最佳截?cái)嘀禐?5枚(曲線下面積為0.667，P<0.001)，見(jiàn)圖1。根據(jù)此截?cái)嘀祵⒒颊叻譃锳組(淋巴結(jié)清掃總數(shù)<15枚)與B組(淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚)，兩組除手術(shù)入路方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)外，其余臨床病理資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

圖1 淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)胸段食管鱗癌患者預(yù)后的影響的ROC曲線

表1 兩組患者臨床病理特征的比較

2.2 淋巴結(jié)清掃總數(shù)不同的兩組胸段食管鱗癌患者的生存情況的比較 截至隨訪日期，121位患者中共有66位患者死亡，中位生存時(shí)間為55.0個(gè)月(95%CI：33.9～76.1個(gè)月)。A組患者術(shù)后1年、3年、5年的生存率分別為82.5%、55.7%、46.7%，而B(niǎo)組患者術(shù)后1年、3年、5年的生存率分別為91.2%、65.0%、57.5%。由Kaplan-Meier法可見(jiàn)，相對(duì)于A組患者，B組患者的預(yù)后更好(χ2=5.160，P=0.023)，見(jiàn)圖2。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚也有助于N0的胸段食管鱗癌患者獲得更好的預(yù)后(χ2=5.930，P=0.015)，見(jiàn)圖3。

圖2 淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)胸段食管癌患者生存期的影響

圖3 淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)N0分期胸段食管癌術(shù)后患者生存期的影響

2.3 影響胸段食管鱗癌患者預(yù)后的因素 Cox單因素回歸分析結(jié)果顯示，清掃淋巴結(jié)總數(shù)、N分期、術(shù)后輔助治療、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。多因素分析結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃總數(shù)、N分期、術(shù)后輔助治療及術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均為影響食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(均P<0.05)，其中淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚和術(shù)后接受輔助治療是影響患者預(yù)后的保護(hù)因素，而高N分期及術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 胸段食管鱗癌患者預(yù)后的單因素及多因素Cox回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)清掃總數(shù)、術(shù)后輔助治療、N分期、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均為影響胸段食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素(均P<0.05)。其中，即使對(duì)于N0的患者而言，淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚仍為胸段食管鱗癌患者預(yù)后的保護(hù)因素(P<0.05)，提示清掃更多的淋巴結(jié)有助于改善胸段食管鱗癌患者的預(yù)后，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[7-9]。對(duì)于接受食管癌根治術(shù)治療的胸段食管鱗癌患者，清掃更多的淋巴結(jié)可以更好地評(píng)估淋巴結(jié)的狀態(tài)并提供更準(zhǔn)確的N分期。然而，目前關(guān)于淋巴結(jié)清掃總數(shù)的最佳截?cái)嘀档亩x尚未達(dá)成一致。患者基線資料不一致、不同醫(yī)療中心開(kāi)展的食管癌根治術(shù)以及清掃范圍不同、統(tǒng)計(jì)方法的差異等因素都有可能導(dǎo)致定義的淋巴結(jié)清掃總數(shù)截點(diǎn)不同。有研究發(fā)現(xiàn)，在兩切口食管癌根治術(shù)中，平均清掃淋巴結(jié)總數(shù)為43枚，而在三切口食管癌根治術(shù)中，平均清掃淋巴結(jié)總數(shù)則達(dá)到90枚[10]。Bollschweiler等[11]研究表明，對(duì)于N0的食管癌患者，清掃淋巴結(jié)總數(shù)大于15枚可提高患者的預(yù)后。Greenstein等[12]研究表明，在食管癌根治術(shù)中淋巴結(jié)清掃總數(shù)應(yīng)至少在18枚及以上。淋巴結(jié)包括陽(yáng)性淋巴結(jié)和陰性淋巴結(jié)，單用陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)可能會(huì)減弱對(duì)患者預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性。因此，本研究探討淋巴結(jié)清掃總數(shù)對(duì)胸段食管鱗癌患者預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚可明顯改善患者的預(yù)后，即使對(duì)于N0期的患者，清掃更多的淋巴結(jié)也有助于延長(zhǎng)其總生存時(shí)間。淋巴結(jié)清掃總數(shù)越多腫瘤患者的預(yù)后更好的一個(gè)可能原因在于宿主的免疫應(yīng)答和腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的分子生物學(xué)行為[13]。淋巴結(jié)通過(guò)捕獲外源性顆粒從而發(fā)揮其免疫相關(guān)的作用，淋巴結(jié)在受累時(shí)通常表現(xiàn)為發(fā)炎或紅腫。因此，我們推測(cè)各類(lèi)腫瘤相關(guān)因子可以刺激生發(fā)中心產(chǎn)生淋巴細(xì)胞并使得淋巴結(jié)體積增大，這個(gè)過(guò)程可以使淋巴結(jié)數(shù)量增加并容易被檢測(cè)到。關(guān)于腫瘤患者的免疫系統(tǒng)與淋巴結(jié)數(shù)量的關(guān)系的機(jī)制仍需更多的相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

此外，手術(shù)方式不同對(duì)患者預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議。有研究指出，接受二野淋巴結(jié)清掃與三野淋巴結(jié)清掃食管癌根治術(shù)治療的患者的預(yù)后無(wú)明顯差異，且接受三野淋巴結(jié)清掃的患者術(shù)后發(fā)生喉返神經(jīng)損傷及呼吸衰竭等并發(fā)癥的概率較接受二野淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者高[14]。本研究中接受左側(cè)開(kāi)胸或是右胸及上腹路徑的兩組患者總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這兩種手術(shù)方式并不是影響胸段食管鱗癌患者預(yù)后的相關(guān)因素，所以對(duì)于患者預(yù)后而言，手術(shù)清掃的總淋巴結(jié)數(shù)較手術(shù)方式更為重要。因此，我們建議對(duì)于早期或局部病變的胸段食管鱗癌患者，接受兩切口或三切口食管根治術(shù)時(shí)均可進(jìn)行更廣泛的淋巴結(jié)清掃，這可提供更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期以指導(dǎo)后續(xù)治療方案的制定；但對(duì)于腫瘤晚期患者，由于擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃的同時(shí)也提高了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，因此該類(lèi)患者接受多學(xué)科綜合治療或更合適。

綜上所述，淋巴結(jié)清掃總數(shù)、術(shù)后輔助治療、淋巴結(jié)分期、術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移均為影響胸段食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素，其中淋巴結(jié)清掃總數(shù)≥15枚為胸段食管鱗癌患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。但本研究仍存在一定的局限性，例如樣本量不足、回顧性分析可導(dǎo)致觀察偏倚等，關(guān)于淋巴結(jié)清掃總數(shù)與患者預(yù)后關(guān)系的確切機(jī)制尚需進(jìn)一步研究探討。