李英 陳汝明 盧曉英 張宇 田穎 劉興鵬

心房顫動(簡稱房顫),是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常,并顯著增加缺血性腦卒中及體循環(huán)動脈栓塞的風(fēng)險[1－2]。因此,在房顫的治療過程中,規(guī)范應(yīng)用抗凝藥物防治血栓栓塞并發(fā)癥非常重要。華法林可使房顫患者腦卒中的相對危險降低64%[3],新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants,NOACs)在預(yù)防房顫血栓栓塞方面不劣于華法林[4]。此外,研究表明堅(jiān)持口服抗凝治療可以顯著減少總醫(yī)療費(fèi)用。因此,提高口服抗凝藥的服藥依從性對于獲得臨床和經(jīng)濟(jì)效益很重要[5]。本研究通過藥片計(jì)數(shù)法評估患者的服藥依從性,同時探討服藥依從性的影響因素,旨在為下一步針對性制定提高房顫患者服藥依從性的措施提供依據(jù),最終達(dá)到改善臨床結(jié)局的目的。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2018年10月至2019年12月于全國8家三級醫(yī)院(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、北京潞河醫(yī)院、河北燕達(dá)醫(yī)院、山東陽光融合醫(yī)院、蘇州明基醫(yī)院、武漢市中心醫(yī)院、長沙泰和醫(yī)院、云南博亞醫(yī)院)和3家非三級醫(yī)院(河北井阱縣醫(yī)院、石家莊長城中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院、浙江慈林醫(yī)院)就診的口服抗凝藥的房顫患者。所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)期壽命小于隨訪時間者(如腫瘤)；精神疾病、認(rèn)知障礙、嚴(yán)重聽力和表達(dá)障礙不能配合的患者。本研究已通過各參研醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 基線調(diào)查 收集患者的一般情況及既往病史,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、肝/腎功能異常、栓塞/出血史、吸煙/飲酒史以及是否多重用藥等。相關(guān)定義如下：CHA2DS2-VASc評分或HAS-BLED評分≥2分和＜2分分別為卒中或出血風(fēng)險高危組和非高危組；肝功能異常定義為慢性肝病(如肝纖維化)或膽紅素＞2倍正常上限,谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞3倍正常上限；腎功能異常定義為慢性透析或腎移植或血清肌酐≥200μmol/L；出血史指顱內(nèi)出血病史或顱外大出血病史；吸煙史指連續(xù)吸煙半年以上,每天＞1支；飲酒史指連續(xù)飲酒半年以上,每次＞1兩；多重用藥定義為同時使用6種及以上的藥品。

1.3 隨訪調(diào)查 采用藥片計(jì)數(shù)法記錄患者每月的用藥情況,即隨訪護(hù)士每月電話詢問患者是否重新外購藥物、有無按時、按量服藥、有無藥片丟失等意外情況,由患者將目前擁有的藥片數(shù)目以拍照形式發(fā)送給隨訪人員進(jìn)行計(jì)數(shù)。服藥天數(shù)比例[6](proportion of days covered,PDC)是指隨訪期間藥物所覆蓋的總天數(shù)除以患者的隨訪時間,是衡量服藥依從性的客觀指標(biāo)。當(dāng)遇到特殊情況,如因出血等原因出現(xiàn)醫(yī)囑停藥時,則PDC計(jì)算方法為遵醫(yī)囑服藥天數(shù)＋遵醫(yī)囑停藥天數(shù)/隨訪時間。本研究根據(jù)隨訪期間患者的平均PDC將患者分成高依從性組(平均PDC≥0.80)和低依從性組(平均PDC＜0.80)。另外,由于服用華法林的患者需定期監(jiān)測凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)調(diào)整華法林劑量,為了計(jì)數(shù)方便入組時贈送分裝藥盒,由隨訪人員提前將華法林進(jìn)行分裝,并將不會使用到的藥盒格子用封條封號。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料以百分比表示,組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或方差分析,分析依從性影響因素時采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 最終納入315例患者,其中男性165例,占總?cè)藬?shù)的52.4%；CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評分高危組分別占92.1%和59.7%；服用華法林、達(dá)比加群和利伐沙班的患者各占總?cè)藬?shù)的48.3%、24.1%、27.6%；就診于三級醫(yī)院的患者221例,占總?cè)藬?shù)的70.2%；接受抗凝指導(dǎo)的182例,占總?cè)藬?shù)的57.8%。

2.2 房顫患者口服抗凝藥服藥依從性現(xiàn)狀 從患者入組當(dāng)日為觀察起點(diǎn),中位隨訪時間為(5.8±2.7)個月。入組患者中平均PDC≥0.80(高依從性組)的患者160例,約占50.8%,平均PDC＜0.80(低依從性組)的患者155例,約占49.2%。隨訪10個月時,隨訪人數(shù)隨隨訪時間的延長,隨訪到的人數(shù)越來越少,其PDC越來越低。見表1。

表1 房顫患者口服抗凝藥的PDC

2.3 兩組口服抗凝藥服藥依從性影響因素的比較

兩組文化程度、是否接受抗凝指導(dǎo)和醫(yī)院級別三個因素的差異具有顯著性(P＜0.05)。見表2。

表2 房顫患者低、高依從性組口服抗凝藥物依從性影響因素的比較

將服藥依從性高低作為因變量,將文化程度、是否接受抗凝指導(dǎo)和醫(yī)院級別有顯著意義的三個變量引入非條件Logistic回歸方程,引入水平為0.05,剔除水平為0.10。用向前逐步回歸法,結(jié)果表明文化程度、醫(yī)院級別是影響患者服藥依從性的主要因素,見表3。

表3 房顫患者抗凝藥服藥依從性的影響因素：多因素Logistic分析(n＝315)

3 討論

3.1 房顫患者口服抗凝藥服藥依從性的現(xiàn)狀 本研究結(jié)果顯示,3、6和9個月時PDC≥0.80的患者比例分別為56.4%、39.2%、29.2%；3、6和9個月時平均PDC分別為0.78、0.71和0.73。這個結(jié)果好于Pham等[7]的研究結(jié)果,該研究顯示患者在3、6和9個月時平均PDC分別為0.78、0.67和0.61。這可能與納入的患者有很大一部分接受了標(biāo)準(zhǔn)的抗凝治療宣教,其對房顫栓塞的認(rèn)識有所提高,加上每月的定期隨訪,也在一定程度上提高了房顫患者的服藥依從性。而Coleman等[8]的研究結(jié)果顯示3、6和12個月時利伐沙班組和達(dá)比加群組PDC≥0.80的患者比 例 分 別 為83.5%、73.5%、62.4%和78.3%、65%、52%；3、6和12個月時利伐沙班組和達(dá)比加群組平均PDC分別為0.90、0.82、0.73和0.87、0.77、0.65,高于本研究。本研究還表明隨訪期間平均PDC≥0.80的患者比例為50.8%,Borne等[9]的調(diào)查結(jié)果表明6個月時平均PDC≥0.80的患者比例為72.4%,因此我們也應(yīng)認(rèn)識到PDC≥0.80的患者所占的比例明顯低于國外?；谏鲜鰯?shù)據(jù),可見歐美國家口服抗凝藥的服藥依從性總體上高于我國,因此我國房顫患者口服抗凝藥的服藥依從性仍需進(jìn)一步提高。

3.2 房顫患者口服抗凝藥服藥依從性的影響因素

本研究從單因素分析的結(jié)果來看,文化程度、是否接受抗凝指導(dǎo)和醫(yī)院級別對服藥依從性有顯著的影響,而當(dāng)這些因素納入多因素回歸模型后,只有文化程度和醫(yī)院級別對服藥依從性程度有顯著影響,這表明影響服藥依從性的因素之間可能存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián),當(dāng)這些變量同時引入時,每個變量的系數(shù)可能只是部分反映它與服藥依從性的關(guān)聯(lián)性,而當(dāng)引入單個變量時,每個變量與疾病的關(guān)聯(lián)性同時反應(yīng)在一個系數(shù)上,導(dǎo)致單個引入有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究多因素回歸分析顯示就診于三級醫(yī)院的患者服藥依從性較高。這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相一致,三級醫(yī)院是口服抗凝治療的正面影響因素[12]。這可能與以下因素有關(guān)：三級醫(yī)院定期召開抗凝治療健康教育專題講座的次數(shù)更多,更常組織在院或出院的患者及家屬參加講座,更側(cè)重宣教、普及抗凝知識[10－11]；三級診療中心大部分也開展了抗凝管理門診,電話定期隨訪經(jīng)常督促、了解醫(yī)囑執(zhí)行情況,及時了解、解除患者用藥過程中出現(xiàn)的問題,消除患者在用藥過程中產(chǎn)生的顧慮,增加信任度,提高了患者的服藥依從性。本研究結(jié)果還表明文化程度越高,患者的服藥依從性越好。這可能與文化程度相對較高的患者能夠獲取更多的比如書籍、網(wǎng)絡(luò)等抗凝知識了解的來源,該結(jié)果與Morisky(2008年)和Clarkesmith(2013年)等人的觀點(diǎn)一致。Lily等[13]研究也表明對口服抗凝療法的認(rèn)識水平越高,患者的服藥依從性越高。而Trachtenberg等[14]的研究則表明受教育程度較高的患者依從性較差,這可能與更獨(dú)立的決策或者對醫(yī)生的信任度降低有關(guān)。

本研究具有以下局限性。第一,本研究雖為前瞻性多中心隊(duì)列研究,但畢竟總樣本量較小,無法真實(shí)的覆蓋、代表全國范圍內(nèi)房顫患者口服抗凝藥服藥依從性的真實(shí)數(shù)據(jù)；第二,由于追蹤觀察需要每月詢問一次患者的服藥情況,對患者存在一定的提醒和監(jiān)督作用,給患者的服藥依從性帶來一定的影響,存在一定的誤差；第三,由于時間關(guān)系,本研究只觀察了患者10個月的服藥依從性情況,可能存在一定的觀察不充分；第四,由于研究后期NOACs藥物的費(fèi)用才被醫(yī)保所覆蓋,因此本研究中服用NOACs的患者低于目前實(shí)際應(yīng)用情況。另外,在探討服藥依從性影響因素時,部分變量分亞組后亞組樣本量差異大,可能也影響研究結(jié)果和結(jié)論。因此,期待在以后的研究中,開展多中心、多地區(qū)、長時程的調(diào)研,使得依從性變化規(guī)律更精確。