譚雪凈，王 敏，康玉蓉，肖延風(fēng)

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，陜西 西安 710004；2.陜西省銅川市人民醫(yī)院兒科，陜西 銅川 727031)

近30年來，兒童肥胖的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)正以驚人的速度增長，兒童肥胖使成人慢性病低齡化，使心血管疾病、2型糖尿病和高血壓等的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，兒童肥胖已成為一個日趨嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]。脂肪組織不僅是儲存脂肪的場所，也是分泌脂肪因子的內(nèi)分泌器官，參與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、糖尿病等病理過程[2]。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到許多脂肪因子可以調(diào)節(jié)多種代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展，如脂聯(lián)素(adiponectin)、瘦素(leptin)、鳶尾素及鋅a2糖蛋白等[3]。Asprosin是2016年Romere等發(fā)現(xiàn)的一種新的脂肪因子，主要由白色脂肪細(xì)胞分泌，也稱白脂素[4]。有研究已發(fā)現(xiàn)Asprosin可作用于肝臟、大腦、骨骼肌、胰腺等多個器官，并與糖尿病、肥胖、多囊卵巢綜合征、冠心病等疾病有關(guān)[4-6]。關(guān)于Asprosin在肥胖兒童中的表達(dá)及其對機(jī)體糖脂代謝影響方面的研究較少，為此，本課題就肥胖兒童血清Asprosin水平進(jìn)行分析，探討其與糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性及臨床意義。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選取2017年7月至2018年9月在西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒內(nèi)分泌門診確診的7～18歲單純性肥胖兒童作為肥胖組，共79例；選取同時(shí)期、同年齡的健康兒童作為對照組，共40例。

兒童單純性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)：按照2004年中國肥胖問題工作組制定的中國學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖篩查體質(zhì)量指數(shù)(BMI)分類標(biāo)準(zhǔn)[7]：將BMI≥同年齡同性別兒童第95百分位數(shù)(P95)定義為肥胖。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<6歲或>18歲；患有1型糖尿病；伴有原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、庫欣氏綜合征等繼發(fā)性肥胖；伴有肥胖綜合征；急性感染性疾病。本研究符合我院人體試驗(yàn)倫理委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1基本信息收集

詳細(xì)詢問并記錄兩組兒童的性別、年齡、既往史、用藥史、個人史及家族史等資料。

1.2.2身體測量指標(biāo)

體重測量采用RGZ-120型標(biāo)準(zhǔn)體重秤，身高測量采用身高測量儀。由專人負(fù)責(zé)測定體重、身高、腰圍、臀圍、血壓，血壓包括收縮壓和舒張壓。測量血壓(收縮壓/舒張壓)分別在休息10min后進(jìn)行。測量時(shí)受試者穿輕薄的衣服，脫鞋。根據(jù)Tanner分期評估所有受試者的青春期發(fā)育，睪丸體積大于4mL的男孩和乳房發(fā)育為Ⅱ期及以上的女孩均認(rèn)為進(jìn)入青春期。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2；腰臀比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.3生化指標(biāo)測定

所有受試者，要求隔夜禁飲禁食至少12h，采血前一天禁高糖高脂飲食，于當(dāng)日清晨7∶00—8∶00空腹采集肘部靜脈血5mL，1 200r/min離心10min，分離血清，并分裝于1.5mL EP管凍存，置于-80℃冰箱貯存。采用化學(xué)發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)；全自動生化儀(日立747，日立、日本東京)測定空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、尿酸(UA)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清Asprosin、瘦素、脂聯(lián)素和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的濃度，按照試劑盒的操作說明進(jìn)行檢測。青春期前的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)>2.5，青春期HOMA-IR>4.0，說明發(fā)生IR[8]。HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

肥胖組與對照組在性別、年齡、身高及處于青春期者的比例方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 肥胖組與對照組一般資料比較

2.2體格測量指標(biāo)和生化指標(biāo)

肥胖組體重、BMI、BMI-SDS、腰圍、臀圍、WHR、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、血清總膽固醇、甘油三酯、FBG、FINS、Asprosin、瘦素、瘦素/脂聯(lián)素(LAR)、TNF-α的水平均顯著高于對照組，而脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 肥胖組與對照組各指標(biāo)比較分析

2.3肥胖兒童血清Asprosin水平與體格測量指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

調(diào)整BMI-SDS和年齡后，對肥胖兒童血清Asprosin水平與糖脂代謝指標(biāo)及測量指標(biāo)進(jìn)行偏相關(guān)分析。結(jié)果顯示，血清Asprosin水平與WHR、DBP、HOMA-IR及FBG、TNF-α、瘦素水平呈正相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r值分別為0.332、0.275、0.225、0.216、0.324、0.215)，與脂聯(lián)素水平呈負(fù)相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=-0.209)，P<0.05，見表3。

表3 肥胖兒童血清Asprosin水平與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3討論

3.1肥胖與炎癥、細(xì)胞因子

兒童肥胖是一個嚴(yán)重的健康問題，在世界各地已達(dá)到流行病的程度，并與一些代謝綜合征和心血管并發(fā)癥有關(guān)[9]。許多發(fā)展中國家“營養(yǎng)轉(zhuǎn)型”與食品“西方化”的現(xiàn)象盛行，導(dǎo)致了肥胖的顯著增加[9]。肥胖患者體內(nèi)大量聚積的脂肪組織分泌脂肪因子和炎性因子的功能失衡，可影響機(jī)體多器官代謝功能，抑制胰島素的信號通路，引起IR，增加2型糖尿病、心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[10]。本研究就肥胖與健康兒童體格測量指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)及與相關(guān)脂肪細(xì)胞因子進(jìn)行分析，結(jié)果顯示肥胖組兒童身體測量指標(biāo)BMI、腰圍、臀圍、WHR、血壓均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肥胖組的生化指標(biāo)ALT、GGT、CT、TG、FBG和FINS水平均顯著高于對照組，提示肥胖兒童隨著體重的增加，機(jī)體發(fā)生糖脂代謝紊亂；進(jìn)而，肥胖兒童血清炎性因子TNF-α水平增高，脂肪因子瘦素水平增高、脂聯(lián)素水平減低，提示肥胖兒童體內(nèi)存在輕度的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子分泌異常。

3.2 Asprosin與中心性肥胖、IR

Asprosin由白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生和分泌，釋放入血，循環(huán)至肝臟，通過激活G蛋白耦聯(lián)受體，促進(jìn)肝臟糖異生，使得血糖在IR的人和鼠體內(nèi)升高[11]。Duerrschmid等[12]構(gòu)建了Asprosin水平明顯下降的FBN1NPS/+小鼠模型，在高脂飲食喂養(yǎng)下未出現(xiàn)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，表明Asprosin可能在葡萄糖代謝中起著重要作用。Wang等[2]分析糖調(diào)節(jié)受損組、2型糖尿病組及健康對照組血漿Asprosin濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖調(diào)節(jié)受損及2型糖尿病患者血中Asprosin水平顯著高于對照者；相關(guān)性分析顯示，Asprosin水平和腰圍、FBG、餐后2小時(shí)血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯和HOMA-IR呈正相關(guān)；多因素Logistic回歸分析顯示，血漿Asprosin水平和糖調(diào)節(jié)受損、2型糖尿病顯著相關(guān)。關(guān)于肥胖兒童Asprosin的分泌狀況及其與糖脂代謝紊亂的關(guān)系研究較少。本研究測定了肥胖兒童血清Asprosin水平，并與健康兒童進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，肥胖兒童血清Asprosin水平顯著高于正常兒童。進(jìn)一步在控制年齡和BMI因素后，進(jìn)行Asprosin與其他指標(biāo)的相關(guān)分析，結(jié)果顯示，肥胖兒童血清Asprosin水平與WHR、DBP、FBG、HOMA-IR呈正相關(guān)，而與血脂指標(biāo)無相關(guān)性，提示脂肪因子Asprosin分泌增多與中心性肥胖、IR密切相關(guān)。

3.3 Asprosin與肥胖兒童IR的發(fā)病過程

文獻(xiàn)資料顯示，脂肪組織分泌瘦素、脂聯(lián)素、TNF-α、白細(xì)胞介素-6等都在IR發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[13]。TNF-α影響胰島素敏感性的機(jī)制主要是干擾IRS-1的磷酸化及抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位。血漿脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性指數(shù)呈正相關(guān)，脂聯(lián)素可通過促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化等途徑改善胰島素敏感性，并可以明顯改善TNF-α引起的炎癥反應(yīng)。在肥胖狀態(tài)下，瘦素可引發(fā)內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮合酶(NOS)的合成，以及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等的分泌而促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展，并且可激活胰島β細(xì)胞的ATP敏感K+通道，抑制胰島素分泌并使胰島素儲存脂肪作用降低，從而引發(fā)IR；瘦素還可通過促進(jìn)脂肪分解，使游離脂肪酸(FAA)濃度增加，加重IR的程度。本研究結(jié)果顯示，Asprosin水平與TNF-α和瘦素水平呈正相關(guān)，與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，提示脂肪因子Asprosin參與了肥胖兒童IR的發(fā)病過程，其分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究初步探討了肥胖兒童血清Asprosin濃度及其與人體測量指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)、脂肪因子瘦素和脂聯(lián)素，以及炎性因子TNF-α的相關(guān)性，結(jié)果顯示，肥胖兒童Asprosin與中心性肥胖、IR有密切相關(guān)，并且Asprosin與TNF-α、瘦素及脂聯(lián)素有相關(guān)性，提示Asprosin參與肥胖及IR的發(fā)生和發(fā)展，對其深入研究將為IR發(fā)病機(jī)制及其干預(yù)提供新思路。