紀梓良，吳 濤，陳響秋，溫志強，鄭清友

(南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳 518101)

原發(fā)性附睪惡性腫瘤極為罕見且進展快，易于早期轉(zhuǎn)移，與其他附睪腫瘤鑒別困難。在此我們通過報道2020年1月收治的1例附睪橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)合并附睪炎的診療經(jīng)過，詳細介紹附睪RMS的發(fā)病特征及診療方法，結(jié)合國內(nèi)外文獻探討該病的診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)后。

1 病例報道

本例患者，19歲，因左側(cè)陰囊進行性腫大7個月于2020年1月31日收住入南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院泌尿外科。7個月前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，剛發(fā)病時伴有發(fā)熱及陰囊紅腫熱痛，患者查血常規(guī)白細胞顯著升高，行陰囊彩超提示：左側(cè)附睪腫塊，輪廓較清楚，內(nèi)部呈低回聲，回聲欠均勻，腫塊周邊及內(nèi)部可見少量血流信號，考慮炎性病變與腫瘤相鑒別，左側(cè)睪丸大小形態(tài)正常(圖1A)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“附睪炎”并間斷予以左氧氟沙星、頭孢克肟治療4個月。經(jīng)間斷抗感染治療后，患者退熱、白細胞恢復(fù)正常，陰囊潮紅、疼痛癥狀緩解，但陰囊仍進行性腫大。來我院就診時已發(fā)病7個月。查體左側(cè)陰囊內(nèi)觸及8 cm×7 cm×7 cm團塊狀實性腫物，質(zhì)硬、不光滑、無壓痛，睪丸附睪分辨不清，透光試驗陰性，腹股溝未捫及腫大淋巴結(jié)。實驗室檢測：血紅蛋白91 g/L，血小板計數(shù)17×109個/L，白細胞計數(shù)正常。磁共振成像：左側(cè)陰囊內(nèi)團塊狀長T1稍長，T2異常信號影，邊界清楚，增強掃描明顯不均勻強化，考慮惡性腫瘤病變，無法辨認左側(cè)睪丸，雙側(cè)腹股溝區(qū)未見腫大淋巴結(jié)。骨盆可見多發(fā)骨質(zhì)破壞(圖1B)。胸部計算機斷層掃描(computed tomography,CT)：雙肺及胸骨、肋骨、肱骨、胸椎多發(fā)病灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。術(shù)前診斷：左側(cè)陰囊內(nèi)占位，附睪惡性腫瘤可能。全身麻醉下行骨髓活檢和左側(cè)根治性睪丸切除術(shù)，術(shù)中見左側(cè)陰囊內(nèi)結(jié)節(jié)狀、團塊狀腫物，將其整體連同左側(cè)精索完整切除(圖1C)。術(shù)后病理檢查：大體觀察，灰白色帶包膜腫物與睪丸組織間有分隔，腫物大小8 cm×7 cm×6 cm，切面灰白色質(zhì)軟(圖1D)。

A：彩超表現(xiàn)[附睪腫塊(黑色箭頭)，同側(cè)睪丸(黃色箭頭)]；B:磁共振表現(xiàn)；C：切除的左側(cè)陰囊內(nèi)結(jié)節(jié)狀、團塊狀腫物；D：大體觀察[灰白色帶包膜腫物(黑色箭頭)與睪丸(黃色箭頭)組織間有分隔]。圖1 原發(fā)性附睪橫紋肌肉瘤患者影像學(xué)表現(xiàn)及大體標(biāo)本

鏡下觀察：瘤細胞大小不一，多數(shù)體積小、胞質(zhì)少、核深染，細胞呈小圓形、梭型、不規(guī)則形，排列成束狀、交織狀、實片狀結(jié)構(gòu)或彌漫狀分布，核分裂象多見，局部組織壞死(圖2A)。免疫組化檢查：波形蛋白(+)，肌源性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白1(Myogenic Differentiation 1,Myod1)(+)，結(jié)蛋白(+)，肌紅蛋白(弱+)，Ki67(70%+)。病理診斷：附睪胚胎型RMS。左側(cè)腹股溝2枚淋巴結(jié)可見轉(zhuǎn)移。骨髓活檢病理：造血組織明顯減少，骨小梁間可見密集梭形腫瘤細胞聚集，伴灶性壞死，符合胚胎型RMS侵犯骨髓(圖2B)。因患者存在嚴重骨髓抑制無法耐受化療，術(shù)后在輸注血小板后，予口服靶向藥物安羅替尼12 mg/d共1周。后因患者出現(xiàn)發(fā)熱及胃腸道反應(yīng)而停藥。術(shù)后1個月患者因多器官功能衰竭死亡。

A:附睪RMS病理鏡下觀察(HE,×200)；B:骨髓活檢病理(HE,×200)。圖2 附睪RMS鏡下病理及骨髓活檢

2 文獻復(fù)習(xí)結(jié)果

通過在PubMed及國內(nèi)核心期刊上檢索關(guān)鍵詞“附睪橫紋肌肉瘤(epididymal rhabdomyosarcoma)”，回顧性收集2010年1月至2020年9月發(fā)表的相關(guān)病例報告，共找到24篇文獻報道。

2.1 發(fā)病特征文獻共包含29例男性患者，年齡介于1～71歲，發(fā)病年齡中位數(shù)為17歲，16～19歲為發(fā)病高峰(共13例，占43%)。右側(cè)發(fā)病率略高于左側(cè)(左側(cè)11例，右側(cè)16例，3例不詳)。

2.2 臨床及影像學(xué)表現(xiàn)患者大多因無痛性陰囊腫大而就醫(yī)，但其中4例合并陰囊腫痛等附睪炎癥狀。發(fā)病時間多為1～5個月，中位發(fā)病時間為3個月。發(fā)病期間腫瘤在短期內(nèi)生長迅速，腫瘤最大徑介于3～13 cm。CT平掃可見陰囊內(nèi)軟組織團塊影，密度不均勻，與周圍邊界不清。影像學(xué)檢查常能發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移灶，共19例患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(63.3%)，其中高達40%的患者在剛就診時就已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移(12/30)。最常見的血行轉(zhuǎn)移部位為肺(14例)、骨(4例)。RMS常出現(xiàn)“跳躍性”淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中8例(26.7%)出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)(retroperitoneal lymph node,RPLN)轉(zhuǎn)移。

2.3 治療所有病例均行手術(shù)治療，其中28例行經(jīng)腹股溝的根治性手術(shù)，2例因腫瘤侵犯陰囊皮膚而行半側(cè)陰囊切除術(shù)，術(shù)中均未見侵犯睪丸。所有病例均手術(shù)順利，術(shù)后未出現(xiàn)并發(fā)癥。術(shù)后病理：胚胎型RMS 18例(60%)，多形性型RMS 7例(23.3%)，腺泡狀RMS 4例(13.3%)，胚胎型合并腺泡狀RMS 1例(3.3%)。結(jié)合年齡來看，多形性型RMS平均發(fā)病年齡為28歲，較另外兩型大(胚胎型為15.7歲，腺泡狀為12歲)。

24例患者術(shù)后均采取輔助化療，常用VAC方案(長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺)。2例因一般情況差無法耐受化療，在術(shù)后1個月內(nèi)死亡。另外4例術(shù)后未予輔助化療的患者遠期均出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。后期腫瘤進展的挽救性治療包括化療(放線菌素D、拓撲替康、卡鉑、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷等構(gòu)成的多種方案)、腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)(retroperitoneal lymph node dissection,RPLND)、局部放療、靶向藥物治療(安羅替尼)等。其中僅3例患者行RPLND。

2.4 預(yù)后截至文獻發(fā)表時間，病例平均隨訪17.9個月。隨訪期間，12例患者(41.4%)經(jīng)治療后未見復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，8例(27.6%)患者腫瘤無進展(帶瘤生存)。9例(31.0%)經(jīng)治療后死亡，均為遠處轉(zhuǎn)移患者，死亡患者的中位總生存期僅為9個月(表1)。

表1 30例患者臨床資料和疾病特點

續(xù)表1

3 討 論

RMS是來自橫紋肌母細胞的軟組織肉瘤，是橫紋肌母細胞異常增殖的結(jié)果，可發(fā)生于含有胚胎間質(zhì)組織的身體任何部位，甚至可發(fā)生于無橫紋肌的部位[1]。最常發(fā)生于頭頸部，約占35%，其次為四肢和泌尿生殖系。多見于兒童，占所有兒童期腫瘤的5%～10%。罕見于成人，僅占成人軟組織肉瘤的3%。據(jù)報道，4歲和18歲為RMS的2個發(fā)病高峰。其中，來源于精索、附睪或睪丸鞘膜間質(zhì)成分的睪丸旁RMS約占7%[2]。

根據(jù)腫瘤的臨床特點、光鏡形態(tài)、細胞和分子遺傳學(xué)特征，2002年版的世界衛(wèi)生組織分類將RMS分為胚胎型、腺泡狀、多形性型3種類型。胚胎型(包括梭形細胞RMS、葡萄簇樣RMS、間變性RMS)為兒童患者最常見的類型，90%的睪丸旁RMS均為此型，預(yù)后相對較好；腺泡狀主要見于10～25歲患者，好發(fā)于四肢部位；多形性型最為罕見但多見于中老年患者。

附睪RMS早期多無癥狀，通常表現(xiàn)為無痛性陰囊腫塊或轉(zhuǎn)移癥狀，如腹股溝淋巴結(jié)腫大、疲勞、食欲下降和體重減輕等。腫塊很少侵入陰囊皮膚，但可沿腹股溝管向陰囊外生長。當(dāng)患者出現(xiàn)疼痛、陰囊紅腫時，常被誤診為附睪炎。據(jù)統(tǒng)計7%的附睪RMS病例伴有陰囊疼痛，有時可能出現(xiàn)鞘膜積液[3]。KIM等[4]描述了1例伴有附睪炎的附睪RMS，表現(xiàn)為陰囊腫痛。對于附睪RMS，目前仍未有相關(guān)特異的血清腫瘤標(biāo)志物，人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白等常為陰性，僅有助于與生殖細胞腫瘤相鑒別。超聲檢查能發(fā)現(xiàn)沿陰囊及腹股溝生長的不均勻回聲腫塊，但無特征性表現(xiàn)，通常睪丸回聲正常。但超聲無法明確腫瘤性質(zhì)，且易與非特異性附睪炎、附睪結(jié)核等混淆。附睪RMS易發(fā)生局部浸潤和經(jīng)血、淋巴道轉(zhuǎn)移，但少見浸潤陰囊皮膚。血行轉(zhuǎn)移常見于肺、肝、骨、骨髓轉(zhuǎn)移。除區(qū)域淋巴結(jié)外，附睪RMS存在跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。據(jù)報道，RPLN轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達28%～40%[5]。胸腹部CT掃描有助于評估淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的情況。磁共振對于評估腫瘤侵犯范圍有重要價值。在本例報道中，彩超能清楚辨認正常的睪丸及附睪區(qū)域的腫物，但對腫物的性質(zhì)判斷不清；而磁共振能基本判定腫物的良惡性，但無法分辨腫物與睪丸的關(guān)系。隨著附睪RMS的增大，會侵犯、破壞正常睪丸，此時影像學(xué)上難以區(qū)分腫瘤原發(fā)于附睪或睪丸，確診常需要最終的組織學(xué)病理結(jié)果。

附睪胚胎型RMS大體標(biāo)本常為侵襲性生長的腫塊，切面灰白或灰紅色，內(nèi)可見出血、壞死和囊性變等。鏡下由原始的小圓細胞、梭形細胞和不同分化程度的橫紋肌母細胞以不同比例組成。小圓細胞為分化較為原始的細胞，核圓形、短梭形，染色質(zhì)深染，胞質(zhì)少，淡嗜伊紅，細胞界限不明顯；橫紋肌母細胞則可表現(xiàn)為梭形、帶狀、球拍樣細胞或大的多角形細胞，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，易見縱紋，偶見橫紋。核分裂多見，異形性顯著。電子顯微鏡下瘤細胞具有平行排列的粗細肌絲、Z帶和糖原，具有一定診斷意義。RMS有時鏡下難與其他小圓細胞瘤如惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、尤文肉瘤等鑒別，而免疫組化結(jié)果為RMS區(qū)別于其他原發(fā)性間質(zhì)腫瘤和生殖細胞腫瘤的重要依據(jù)。RMS瘤細胞表達波形蛋白、結(jié)蛋白、MyoD1、肌紅蛋白、肌動蛋白等，其中特異性較好的為結(jié)蛋白、MyoD1、肌動蛋白，靈敏度較高的為波形蛋白、肌紅蛋白等。

附睪RMS的治療為根治性手術(shù)治療、化療、放療的綜合治療。手術(shù)切除應(yīng)行經(jīng)腹股溝的根治性手術(shù)，要求盡量做到腫瘤完整切除及切緣鏡下無殘留，同時高位切除精索，若侵犯陰囊皮膚則需行單側(cè)陰囊切除。據(jù)報道，單純的手術(shù)治療輔助化療的應(yīng)用顯著提高了RMS的生存率，因此所有附睪RMS的患者術(shù)后均應(yīng)化療，不論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。常用VAC方案(長春新堿、阿霉素、環(huán)磷酰胺)，后期引用了放線菌素D、表柔比星、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷等藥物組成多種化療方案。MONDAINI等[6]對14個隨機試驗的薈萃分析表明，以阿霉素為基礎(chǔ)的多種化療方案可以延長局部復(fù)發(fā)的時間及降低遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。KOBAYASHI等[7]報道，阿霉素+長春新堿+環(huán)磷酰胺+氮烯唑胺的方案對于伴有肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的附睪RMS具有良好的效果。

關(guān)于是否常規(guī)行RPLND術(shù)仍存在爭議，雖然可通過影像學(xué)檢查評估RPLN，但假陰性率較高。DANG等[8]通過分析255例睪丸旁RMS患者，發(fā)現(xiàn)年齡越大的患者RPLN轉(zhuǎn)移的幾率越高。在大于10歲患者中，行RPLND術(shù)能將患者5年生存率從64%提高到86%。HAMILTON等[9]通過研究近40年發(fā)病的111名青少年睪丸旁RMS患者(10～18歲)，發(fā)現(xiàn)約2/3的患者常規(guī)行RPLND，與未行RPLND術(shù)者相比5年生存率顯著提高(92%vs.64%)。因此推薦大于10歲的患者行RPLND術(shù)。在本文中，26.7%(8/30)患者出現(xiàn)RPLN轉(zhuǎn)移，其中5例為首次確診時已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，考慮存在影像學(xué)假陰性的可能，RPLN的轉(zhuǎn)移率可能更高。在30例患者中，大于10歲患者有24例，但行RPLND術(shù)僅有2例，且均為發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移時進行的挽救性治療。目前國內(nèi)外常規(guī)行RPLND術(shù)的占比不高。究其原因可能有以下幾點：①該病為少見、罕見病，許多醫(yī)師終其一生可能無法碰見1～2例，因此普遍對該病的認識不足；②病患可能首診于兒科、兒外科、泌尿外科、腫瘤科等不同科室，各科室對該病的診療未達成共識；③隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)生過于依賴影像學(xué)結(jié)果，而忽略假陰性的可能；④患者由于各種原因?qū)τ跋駥W(xué)陰性常規(guī)行RPLND術(shù)的接受程度不高。

影響附睪RMS預(yù)后的因素包括年齡、腫瘤大小、病理類型、局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況和對化療的反應(yīng)。據(jù)報道，經(jīng)過綜合治療后，兒童附睪RMS的5年生存率可達到70%。成人RMS的預(yù)后顯著低于兒童，成人5年無進展生存率和總生存率僅為為28%和40%[10]。

綜上，附睪RMS罕見且進展快，易于早期轉(zhuǎn)移，術(shù)前診斷困難，且附睪炎、鞘膜積液等的存在易于混淆原發(fā)病的診斷。本例患者發(fā)病初期合并發(fā)熱、陰囊紅腫熱痛及血白細胞升高等附睪炎的表現(xiàn)，經(jīng)抗生素治療后患者炎癥癥狀好轉(zhuǎn)。其早期附睪炎掩蓋了原發(fā)腫瘤的病癥，因此失去了早期治療的機會，到后期已出現(xiàn)多發(fā)肺、骨、骨髓、淋巴結(jié)等轉(zhuǎn)移，因骨髓重度抑制無法耐受術(shù)后化療。該病例提醒我們：治療附睪RMS重在早期診斷及早期綜合治療，但不典型的臨床表現(xiàn)使得該腫瘤難以在術(shù)前診斷。在附睪炎抗炎治療無效、附睪腫塊發(fā)展迅速的情況下需警惕附睪RMS的可能。此時早期行增強的磁共振可有助于判斷腫塊的性質(zhì)，若磁共振提示惡性傾向時盡早行經(jīng)腹股溝的根治性手術(shù)，將有助于早期確診及早期治療。早期或晚期患者均應(yīng)接受化療，化療可以降低復(fù)發(fā)率、提高患者生存率?？紤]到其易于轉(zhuǎn)移的特性，應(yīng)對患者進行長期隨訪監(jiān)測。