段萬(wàn)里,胥博愈,任 偉,程永毅,孫 羿

( 1.陜西省人民醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061；2.西安醫(yī)學(xué)院普通外科,陜西西安 710021)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是男性人群中最常見(jiàn)的惡性腫瘤，世界范圍內(nèi)PC發(fā)病率在男性所有腫瘤中位居第2[1]，而且其發(fā)病率有明顯的地理和種族差異。對(duì)PC的準(zhǔn)確篩查，一方面可以避免過(guò)度診斷，另一方面可以對(duì)PC患者及時(shí)進(jìn)行主動(dòng)檢測(cè)或治療[2]。目前確定的PC危險(xiǎn)因素有年齡、種族及遺傳。有研究表明前列腺炎與PC的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定的關(guān)系[3]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)炎性指標(biāo)對(duì)癌癥的診斷及預(yù)后具有一定的價(jià)值[4]。直腸指診(digital rectal examination，DRE)聯(lián)合前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢查是診斷早期疑似PC的最佳方法。目前專家共識(shí)建議對(duì)50歲以上男性每年接受例行DRE和PSA檢查[5]，PSA及血常規(guī)檢測(cè)是體檢常規(guī)檢查項(xiàng)目,具有安全、快捷、患者易接受等優(yōu)點(diǎn)。但DRE的敏感性及特異性不足60%，而且對(duì)患者的DRE檢查需專業(yè)的泌尿外科醫(yī)生進(jìn)行，加之患者對(duì)DRE的恐懼，限制了DRE的推廣應(yīng)用。

本研究通過(guò)評(píng)估年齡、血清總PSA(total PSA,tPSA)、游離PSA(free PSA,fPSA)、PSA密度(PSA density,PSAD)、前列腺體積(prostate volume,PV)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LC)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(neutrophil count/lymphocyte count ratio,NLR)、血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(platelet count/lymphocyte count ratio,PLR)在PC中的診斷價(jià)值，建立聯(lián)合診斷模型，評(píng)估其在PC中的診斷潛能。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2018年期間在陜西省人民醫(yī)院檢測(cè)tPSA>4 ng/mL且行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢并按排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后資料完整的546例患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①檢查血清PSA之前1周內(nèi)行留置導(dǎo)尿及DRE，48 h內(nèi)留置尿管、膀胱鏡檢，24 h內(nèi)射精患者；②合并感染或急性炎癥反應(yīng)；③合并身體其他部位惡性腫瘤；④已行手術(shù)治療或內(nèi)分泌治療；⑤有凝血功能障礙、嚴(yán)重心腦血管等疾病。

1.2 方 法

1.2.1前列腺體積測(cè)定 前列腺體積通過(guò)超聲獲得，計(jì)算公式為：PV=0.52×前后徑(cm)×左右徑(cm)×上下徑(cm)。

1.2.2血常規(guī)測(cè)定 采集所有患者穿刺前空腹靜脈血，EDTA-Na2抗凝，采用SYSMEX XN550全自動(dòng)血液分析儀及配套試劑，測(cè)定血常規(guī)，收集患者NC、LC、PLC數(shù)據(jù)，并計(jì)算NLR、PLR。

1.2.3PSA測(cè)定 采集所有患者穿刺前空腹靜脈血，經(jīng)離心后取血清采用放射免疫法測(cè)定tPSA、fPSA指標(biāo)，并計(jì)算PSAD。

2 結(jié) 果

2.1 總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素患者年齡(43～91)歲，平均(70.62±7.62)歲；病理結(jié)果顯示前列腺增生患者303例，PC患者243例，穿刺陽(yáng)性率44.51%。單因素結(jié)果顯示年齡、tPSA、fPSA、PSAD、PV、NC、NLR是影響PC診斷的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表1)。

表1 單因素分析總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素 [Q2(Q1～Q3)]

將上述影響PC診斷的危險(xiǎn)因素納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、tPSA、PV、NC是影響PC診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立診斷風(fēng)險(xiǎn)模型公式：聯(lián)合診斷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(risk score，RS)=年齡+0.326×tPSA-0.163×PV-0.250×NC，并計(jì)算RS。

表2 多因素分析總體數(shù)據(jù)中影響PC診斷的因素

通過(guò)ROC曲線分析年齡、tPSA、PV、NC及RS診斷效果，結(jié)果顯示診斷價(jià)值依次為:RS>tPSA>PV>年齡>NC(圖1A)。即RS診斷價(jià)值最大，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.544,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為68.03.當(dāng)以RS=68.03為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.815，特異度為0.729。

2.2 不同tPSA分組中影響PC診斷的因素根據(jù)血清tPSA水平將患者分為3組：即4～≤10 ng/mL組、10～≤20 ng/mL組、>20 ng/mL組。

2.2.1tPSA在4～≤10 ng/mL時(shí)影響PC診斷的因素 共125例患者，年齡52～86歲，平均年齡(68.95±6.89)歲。穿刺病理結(jié)果證實(shí)PC 30例，穿刺陽(yáng)性率為24.00%。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)PV(P<0.001)、PSAD(P<0.001)是可能影響PC診斷的因素。將PSAD、PV納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示PV是影響PC診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。通過(guò)ROC曲線分析PV、RS在4～≤10 ng/mL時(shí)的診斷效果，結(jié)果顯示診斷價(jià)值：PV>RS(圖1B)；即RS診斷價(jià)值較小，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.405,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為63.00，當(dāng)以RS=63.00為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.700，特異度為0.705。

2.2.2tPSA在10～≤20 ng/mL時(shí)影響PC診斷的因素 共167例患者,年齡43～88歲，平均(70.05±8.00)歲，其中病理證實(shí)PC 45例，穿刺陽(yáng)性率為26.9%。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、PV(P<0.001)為可能影響PC診斷的因素。

將年齡、fPSA、PSAD、PV納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡(P<0.001)、fPSA(P<0.05)、PV(P<0.05)為影響PC診斷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立當(dāng)10 ng/mLRS>PV>年齡>fPSA(圖1C)。即RS1診斷價(jià)值最大，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.513,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為57.98.當(dāng)以RS1=57.98為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.644，特異度為0.869。RS診斷價(jià)值次之，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.499,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為64.57，當(dāng)以RS=60.32為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.778，特異度為0.721。

2.2.3tPSA>20 ng/mL時(shí)影響PC診斷的因素 共254例患者,年齡50～91歲，平均年齡(71.85±7.53)歲，其中病理證實(shí)PC168例，穿刺陽(yáng)性率為66.14%。正態(tài)性檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有數(shù)據(jù)均為非正態(tài)分布。單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡(P<0.01)、tPSA(P<0.001)、fPSA(P<0.01)、PSAD(P<0.001)、NC(P<0.001)、NLR(P<0.001)、PLR(P<0.01)為可能影響PC診斷的因素。

將上述可能影響PC診斷的因素納入多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、PSAD、NC為影響PC診斷的獨(dú)立影響因素。根據(jù)權(quán)重結(jié)果，建立當(dāng)tPSA>20 ng/mL時(shí)的診斷風(fēng)險(xiǎn)模型公式：RS2=年齡+11.822×PSAD-2.584×NC,并計(jì)算RS2值。

通過(guò)ROC曲線分析年齡、PSAD、NC、RS及RS2診斷PC效果，結(jié)果顯示診斷價(jià)值依次為RS2>RS>PSAD>NC>年齡(圖1D)。即RS2診斷價(jià)值最大，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.622,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為72.78.當(dāng)以RS2=72.78為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.762，特異度為0.860。RS診斷價(jià)值次之，計(jì)算最大約登指數(shù)為0.575,其對(duì)應(yīng)聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的值為77.64,當(dāng)以RS=77.64為臨界點(diǎn)時(shí)，其敏感度為0.738，特異度為0.837。

3 討 論

近年來(lái),在世界范圍，尤其中國(guó)，PC的發(fā)病率和死亡率逐年攀升[6]。PC早期癥狀不明顯而且不被重視,確診時(shí)患者通常已進(jìn)入晚期[7]。所以盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療已成為影響PC患者預(yù)后的重要因素[8]。而尋找敏感性高、特異性強(qiáng)的診斷指標(biāo)從來(lái)都是PC研究的熱點(diǎn)?？紤]到過(guò)度診斷和過(guò)度治療的問(wèn)題，學(xué)界對(duì)于PC篩查一直存在爭(zhēng)議。為了提高篩查效率并減少過(guò)度診斷，識(shí)別出可能從篩查中受益的高危個(gè)體，多指標(biāo)聯(lián)合危險(xiǎn)因素的篩查能夠提高篩查效益和效率[9-10]。

PC易發(fā)于≥50歲男性,≥75歲發(fā)病率顯著上升。年齡已經(jīng)被確定是PC的危險(xiǎn)因素[11]。PSA是PC的常用標(biāo)志物之一[12],但是PSA是前列腺上皮細(xì)胞的特異性抗原,而非PC的特異抗原,PSA與年齡、PV、泌尿系感染等因素相關(guān),因而在前列腺的診斷中特異性差。

已有多項(xiàng)研究表明,炎癥與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián),因?yàn)榘准?xì)胞計(jì)數(shù)及其類型是全身性炎癥和免疫應(yīng)答的指標(biāo)，所以這些數(shù)值可能是良好的預(yù)測(cè)侵襲性腫瘤的生物標(biāo)志物[13-17]。中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，也是循環(huán)系統(tǒng)中數(shù)量最多的白細(xì)胞。炎癥和癌癥通過(guò)中性粒細(xì)胞有著重要聯(lián)系，在腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起積極的作用。中性粒細(xì)胞可能被認(rèn)為是多種癌癥類型的新靶點(diǎn)之一[18]。目前國(guó)內(nèi)研究表明PC患者的NLR水平顯著高于前列腺增生患者,且NLR是PC診斷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。但FUJITA等[21]研究表明日本男性血清中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低可預(yù)測(cè)前列腺穿刺活檢陽(yáng)性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)與PC呈負(fù)相關(guān)，這與我們的研究一致。中性粒細(xì)胞減少癥在非亞裔美國(guó)人中存在PC分化差的風(fēng)險(xiǎn)，而中性粒細(xì)胞減少與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌的不良預(yù)后相關(guān)[22]。我們的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)tPSA>20 ng/mL時(shí)，NC、NLR、PLR才對(duì)PC的診斷有價(jià)值，這也解釋了為什么RS在tPSA>20 ng/mL診斷價(jià)值最大。慢性炎癥會(huì)促進(jìn)多種類型實(shí)體癌的發(fā)展，并可能有助于PC的發(fā)生[23]。腫瘤細(xì)胞分泌G-CSF、CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6等促炎性趨化因子并募集中性粒細(xì)胞[24]。這些趨化因子可能會(huì)影響PC男性患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。另研究報(bào)道前列腺增生是一種免疫性炎癥性疾病[25]，中性粒細(xì)胞和前列腺的體積相關(guān)[26]。因此可能的解釋也許是無(wú)癥狀的前列腺炎癥可能會(huì)增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量。

在這項(xiàng)研究中我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)tPSA>4 ng/mL時(shí)，年齡、tPSA、PV、NC是影響PC診斷的獨(dú)立影響因素，進(jìn)一步根據(jù)tPSA研究各分組影響PC診斷的獨(dú)立影響因素，并構(gòu)建相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)模型。盡管我們的研究為回顧性研究，有一定的局限性，比如樣本量少、樣本來(lái)源單中心、沒(méi)有將DRE納入研究等，可能所建立的模型會(huì)有一定的偏倚。但建立的模型提高了PC篩查的特異性及敏感性，減少了不必要的穿刺和患者的痛苦,對(duì)PC手術(shù)的篩查及診斷有重要的參考價(jià)值。