景三鵬，郭 強(qiáng)，李雙平，郝 川，劉百成

(山西醫(yī)科大學(xué)：1.研究生院，山西太原 030000；2.第二醫(yī)院泌尿外科，山西太原 030000；3.呂梁市人民醫(yī)院泌尿外科，山西呂梁 033000)

尿道下裂手術(shù)旨在通過手術(shù)重建尿道及尿道口，使陰莖的外觀和功能達(dá)到正常水平[1]。尿道下裂患兒經(jīng)常伴有小陰莖，手術(shù)難度較大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高，成功率偏低，給患兒及家屬造成巨大的心理壓力并對手術(shù)產(chǎn)生恐懼感。自IMMERGUT等1971年首次報(bào)道尿道下裂術(shù)前使用睪酮刺激陰莖以來，不少臨床研究評估了其可行性，提出激素(睪酮、雙氫睪酮和人絨毛膜促性腺激素)刺激陰莖可暫時(shí)性促進(jìn)陰莖生長、增加陰莖頭的長度和周長以及增加組織血管數(shù)量和血管容量，能夠改善尿道下裂手術(shù)效果，降低手術(shù)難度，提高手術(shù)成功率[2-4]，也有研究認(rèn)為術(shù)前使用激素可能會增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[5]。目前，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故本文就現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索CNKI、萬方、PubMed、Embase、Web of Science數(shù)據(jù)庫，篩選出自建庫至2020年6月期間符合術(shù)前激素治療對小兒尿道下裂術(shù)后并發(fā)癥影響的隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial，RCT)，并手工檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。中文關(guān)鍵詞：“睪酮”“雙氫睪酮”“人絨毛膜促性腺激素”“激素”“雄激素”“尿道下裂”；英文關(guān)鍵詞：“Testosterone”“Dihydrotestosterone”“HCG”“Hormone therapy”“Hypospadias”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：RCT，限中、英文。②研究對象：術(shù)前激素治療尿道下裂。③干預(yù)措施：用睪酮、雙氫睪酮和人絨毛膜促性腺激素治療者為激素組，安慰劑組用安慰劑治療；④至少報(bào)告1個結(jié)局指標(biāo)：術(shù)后尿道皮膚瘺發(fā)生率、再次手術(shù)率、術(shù)后尿道外口狹窄發(fā)生率、尿道憩室發(fā)生率和陰莖頭裂開發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①尿道下裂手術(shù)史；②內(nèi)分泌功能障礙或垂體功能障礙；③文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或無法提??；④綜述、個案報(bào)道、書信、會議論文。

1.3 資料提取由2名評價(jià)員獨(dú)立提取資料和評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，通過討論解決或請教有關(guān)專家。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)由2名研究者對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立分析，如遇分歧則請教第3方協(xié)助解決。RCT使用Jadad評分量表，其總評分為5分，Jadad≥3分為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進(jìn)行分析，對計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%CI作為分析統(tǒng)計(jì)量，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若P<0.01將在結(jié)論中統(tǒng)一寫成P<0.01。結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇相應(yīng)合并方法，若I2<50%，則納入研究異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若I2≥50%，則納人研究異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評價(jià)檢索出文獻(xiàn)1 613篇，篩選標(biāo)題和摘要確定了15篇可能符合標(biāo)準(zhǔn)的參考文獻(xiàn)。閱讀這些參考文獻(xiàn)的全文，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，確定了6篇RCT研究[6-11]。采用Jadad量表對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，納入文獻(xiàn)研究的質(zhì)量評價(jià)見表1。

表1 納入研究的基線資料和質(zhì)量評分

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1尿道皮膚瘺 兩組間研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示激素組術(shù)后尿道皮膚瘺發(fā)生率低(OR=0.43，95%CI：0.25～0.75，P<0.01，圖1)。

圖1 激素組與安慰劑組術(shù)后尿道皮膚瘺發(fā)生率的森林圖

2.2.2尿道外口狹窄 兩組間研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組術(shù)后尿道外口狹窄發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.72，95%CI：0.32～1.60，P=0.41，圖2)。

圖2 激素組與安慰劑組術(shù)后尿道外口狹窄發(fā)生率的森林圖

2.2.3尿道憩室 兩組間研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組術(shù)后尿道憩室發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.96，95%CI：0.29～3.30，P=0.96)。

2.2.4陰莖頭裂開 兩組間研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組術(shù)后陰莖頭裂開發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.58，95%CI：0.27～1.25，P=0.17)。

2.2.5再次手術(shù) 兩組間研究結(jié)果具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示激素組可降低再次手術(shù)率(OR=0.35，95%CI：0.20～0.60，P<0.01，圖3)。

圖3 激素組與安慰劑組術(shù)后再次手術(shù)率的森林圖

2.3 發(fā)表偏倚對納入文獻(xiàn)的全文依據(jù)Cochrance評價(jià)手冊的文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)方法進(jìn)行評價(jià)，受試者是否隨機(jī)，分配是否隱藏，研究過程中是否運(yùn)用了盲法，對失訪、退出及不良反應(yīng)是否做了詳細(xì)的記錄，是否報(bào)告失訪的原因及其他。結(jié)果顯示納入研究的發(fā)表偏倚較小(圖4)。

圖4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

3 討 論

尿道下裂是較常見的小兒泌尿生殖系統(tǒng)先天畸形，男性新生兒中發(fā)病率為1/200～1/300，由尿道和陰莖腹側(cè)組織發(fā)育不良造成[12,15]。且近年來發(fā)生率顯著增加，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)明顯高于經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)，可能與環(huán)境中廣泛存在的雌激素和抗雄激素物質(zhì)污染有關(guān)，環(huán)境污染使人體內(nèi)分泌系統(tǒng)改變而發(fā)生畸形[14-15]。尿道下裂的病因尚不清楚，雄激素產(chǎn)生途徑的任何環(huán)節(jié)缺陷都可能是尿道下裂發(fā)生的潛在原因。

報(bào)道的尿道下裂手術(shù)方式多達(dá)300種，常用的有30種，但無一種手術(shù)方式能滿足泌尿外科醫(yī)師和家長需求[13]，術(shù)后感染、皮瓣壞死、陰莖彎曲、尿道狹窄、尿道憩室、尿瘺和瘢痕形成等并發(fā)癥較常見，影響手術(shù)效果及成功率，給手術(shù)醫(yī)師造成巨大的挫敗感，增加了患兒及家屬對手術(shù)失敗的恐懼感。此外，并發(fā)癥的發(fā)生率也與外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、尿道開口位置、陰莖彎曲度及尿道板的寬度和質(zhì)量等因素有關(guān)[16]，陰莖大小、陰莖頭<14 mm是尿道下裂術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。多項(xiàng)RCT研究表明尿道下裂患兒術(shù)前激素可以刺激陰莖增大及增加血管數(shù)量和容量，術(shù)中陰莖的解剖層次分明，更易于分離，背側(cè)包皮寬大，材料豐富，為手術(shù)提供充足的材料，對手術(shù)矯正和術(shù)后恢復(fù)有積極影響[6-11,18]。

本研究納入6篇RCT，4篇有關(guān)睪酮對照研究，1篇關(guān)于人絨毛膜促性腺激素對照研究，1篇關(guān)于雙氫睪酮對照研究，激素組323例，安慰劑組318例，共641例患者。Meta分析結(jié)果表明尿道下裂患兒術(shù)前給予激素治療，能夠提供更好的術(shù)中條件，可減少尿道皮膚瘺發(fā)生率及降低再次手術(shù)率，不會增加其他并發(fā)癥發(fā)生率，這可能與激素促進(jìn)陰莖血流量增加，通過營養(yǎng)皮膚從而減少了皮瓣壞死有關(guān)。ASGARI[6]、BABU[7]、CHEN[8]及陳超等[11]報(bào)道了少部分患者對激素刺激不敏感，陰莖外觀無明顯改善，分別為4例(4.7%)、16例(17%)、3例(8.8%)及4例(16.7%)，似乎影響了結(jié)果的可信度。但BABU等[7]將使用激素組分為敏感組與不敏感組，得出敏感組、不敏感組和安慰劑組的術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率分別為18%、50%和28.3%，故將激素不敏感者仍包含于激素組增加了激素組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的例數(shù)，一定程度上側(cè)面驗(yàn)證了上述結(jié)果的可信度。

然而，隨著越來越多的臨床應(yīng)用，術(shù)前激素治療是否會給患者帶來負(fù)面影響，應(yīng)該引起外科醫(yī)生的重視。研究表明陰毛生長、陰莖色素沉著或勃起次數(shù)增加均在激素停用數(shù)月后消失；生長發(fā)育提前和骨齡改變較安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6-7]，故術(shù)前激素治療的副作用尚在可接受范圍內(nèi)。目前，術(shù)前激素治療均是經(jīng)驗(yàn)性用藥，激素種類、治療時(shí)間、合適的劑量、用藥途徑和停藥多長時(shí)間手術(shù)、是否影響傷口愈合尚未達(dá)成共識[3-4,9,19-20]。另外，患兒術(shù)后并發(fā)癥可能發(fā)生在術(shù)后1年甚至青春期，應(yīng)進(jìn)行長期隨訪關(guān)注患兒的排尿情況、生殖器外觀、勃起功能及患者生理心理情況[16]。因此，尿道下裂患兒術(shù)前激素治療仍待進(jìn)一步的前瞻性研究，長期隨訪其并發(fā)癥發(fā)生情況。

本研究的局限性：①研究對象較少，仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對照研究；②納入文獻(xiàn)對激素種類、用量、持續(xù)時(shí)間、手術(shù)方式、患者年齡等混雜因素的不均勻分布可能造成偏倚；③隨訪時(shí)間較短，對于并發(fā)癥發(fā)生情況仍需長期隨訪。

綜上所述，尿道下裂患兒術(shù)前給予激素治療，能夠提供更好的術(shù)中條件，可減少漏尿發(fā)生率及降低再次手術(shù)率，不會增加其他并發(fā)癥發(fā)生率。上述結(jié)論尚需多中心、前瞻性RCT的進(jìn)一步研究，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況仍需更長時(shí)間的隨訪。