田 鑫，趙 輝，王志強(qiáng)，李 揚(yáng)，朱朝陽

(河南大學(xué):1.淮河醫(yī)院泌尿外科；2.藥學(xué)院藥學(xué)專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，河南開封 475000)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中約70%的初發(fā)患者為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)[1-2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bl-adder tumor，TURBT)被認(rèn)為是治療NMIBC的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療手段[3]，但術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率仍嚴(yán)重威脅患者生存，尋找精準(zhǔn)有效的預(yù)后評價(jià)指標(biāo)對指導(dǎo)臨床治療意義重大。炎癥反應(yīng)已被證實(shí)與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲及血管生成等過程密切相關(guān)[4]。全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index，SIRI)是基于外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)算，反映全身炎癥反應(yīng)和局部免疫反應(yīng)狀態(tài)的綜合指標(biāo)[5]?，F(xiàn)有研究已證實(shí)SIRI與肝癌[6]、胰腺癌[7]及前列腺癌[8]等多種惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān)，但關(guān)于SIRI在NMIBC老年患者預(yù)后評估中的作用尚未見報(bào)道。因此，本研究旨在探究SIRI對NMIBC老年患者臨床預(yù)后的影響，為臨床診斷和治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年6月至2018年6月河南大學(xué)淮河醫(yī)院泌尿科收治的NMIBC老年患者112例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65歲，經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)確診為原發(fā)性NMIBC；②接受TURBT術(shù)治療且術(shù)后進(jìn)行膀胱灌注治療；③無感染等影響血常規(guī)的因素存在；④臨床隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有腫瘤病史或自身免疫性疾病病史；②合并心力衰竭、慢性阻塞性肺病、肝功能不全、腎衰竭等患者；③術(shù)前未進(jìn)行過放化療、膀胱灌注等其他抗腫瘤治療；④無膀胱等泌尿系統(tǒng)手術(shù)史。本研究通過鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意(科研2015-0503)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 指標(biāo)檢測①一般資料：統(tǒng)計(jì)患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級等一般資料。②術(shù)后短期恢復(fù)指標(biāo)：統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后導(dǎo)管留置時(shí)間、術(shù)后膀胱沖洗時(shí)間及住院時(shí)間。③炎癥指標(biāo)：術(shù)前24 h內(nèi)抽取外周血行血常規(guī)檢查，計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophilic lymphocyte ratio，NLR)和SIRI。NLR=中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞；SIRI=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 術(shù)后隨訪采用電話及門診定期復(fù)查等方式對患者進(jìn)行隨訪。術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后第2年及以后每6個(gè)月隨訪1次，如出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則提高隨訪頻率。復(fù)查內(nèi)容主要包括尿常規(guī)、CT及膀胱鏡檢測等，依據(jù)病理檢查和影像學(xué)檢查等診斷患者是否復(fù)發(fā)。隨訪截至2020年6月，將無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為接受手術(shù)治療后出現(xiàn)肌層浸潤性或轉(zhuǎn)移性膀胱癌或末次隨訪的時(shí)間，總生存期(overall survival，OS)為接受手術(shù)治療后的存活時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前SIRI與NMIBC患者臨床病理特征的關(guān)系根據(jù)SIRI中位值1.18將患者分為低SIRI組和高SIRI組。比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腎積水及圍手術(shù)期輸血等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；而高SIRI組患者的腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級及NLR水平與低SIRI組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較 [例(%)]

2.2 術(shù)前SIRI與NMIBC患者術(shù)后短期恢復(fù)的關(guān)系兩組患者術(shù)后短期恢復(fù)指標(biāo)比較見表2。結(jié)果顯示：高SIRI組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后導(dǎo)管留置時(shí)間及住院時(shí)間均明顯高于低SIRI組(P<0.05)，而兩組患者的術(shù)后膀胱沖洗時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者術(shù)后短期恢復(fù)指標(biāo)比較

2.3 術(shù)前SIRI與NMIBC患者PFS和OS的關(guān)系隨訪截止時(shí)，25例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中低SIRI組8例(14.29%)，高SIRI組的17例(30.36%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.171，P=0.041)；有14例患者發(fā)生進(jìn)展死亡，其中低SIRI組3例(5.36%)，高SIRI組11例(19.64%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.224,P=0.022)。低SIRI組與高SIRI組的生存曲線比較見圖1，可以看出高SIRI組的PFS和OS均明顯低于低SIRI組(χ2=11.968、10.918，P<0.05)。

A：PFS；B：OS。圖1 不同SIRI組生存函數(shù)比較

2.4 NMIBC患者PFS和OS的多因素分析將年齡、NLR及SIRI以中位值68歲、2.85，1.18進(jìn)行二分類，然后合并性別、吸煙史、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、腎積水、圍手術(shù)期輸血等指標(biāo)進(jìn)行Cox回歸分析。單因素Cox回歸分析顯示，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、腎積水、圍手術(shù)期輸血、NLR及SIRI可能是影響NMIBC患者術(shù)后PFS和OS的危險(xiǎn)因素(P<0.05，表3)。多因素Cox分析顯示，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級及SIRI是影響NMIBC患者術(shù)后PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級、NLR及SIRI是NMIBC老年患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表4)。

表3 影響PFS、OS的單因素Cox回歸分析

表4 影響PFS、OS的多因素Cox回歸分析

3 討 論

目前，外科手術(shù)切除是治療NMIBC的主要手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[9]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此尋找方便、可靠的腫瘤標(biāo)志物來預(yù)測NMIBC的預(yù)后至關(guān)重要。目前有研究表明全身炎癥反應(yīng)、局部免疫反應(yīng)及腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)[10]。其中，全身炎癥反應(yīng)可通過分泌生物活性物質(zhì)促進(jìn)增殖信號傳導(dǎo)、抗凋亡、DNA突變、血管生成、癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移等來發(fā)揮促進(jìn)腫瘤生長的作用[11-12]。據(jù)報(bào)道，全身炎癥反應(yīng)中性粒細(xì)胞是機(jī)體主要的炎性細(xì)胞，可通過抑制淋巴細(xì)胞活性來降低抗腫瘤免疫效應(yīng)，還能產(chǎn)生促血管生成因子，參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[13-14]，且有研究已證實(shí)較高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與癌癥患者預(yù)后不良有關(guān)[15]。單核細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵因子，在腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移及血管生成等方面發(fā)揮重要作用，目前研究已證實(shí)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，癌癥患者預(yù)后越差[16]。淋巴細(xì)胞可通過誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移，研究表明低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有利于腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移，削弱抗癌防御，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良[17]。而SIRI通常是基于周圍中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來表示全身炎癥反應(yīng)情況，因此，本研究推測SIRI可能與老年NMIBC預(yù)后評估有關(guān)。

大量的文獻(xiàn)報(bào)道SIRI可作為預(yù)判腫瘤的簡單無創(chuàng)預(yù)后標(biāo)志物。BARCIA等[18]研究認(rèn)為SIRI是老年胰腺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)后影響因素，高SIRI與胰腺癌的疾病進(jìn)展相關(guān)，并對患者預(yù)后PFS和OS產(chǎn)生負(fù)面影響，提示SIRI可作為預(yù)測胰腺癌預(yù)后指標(biāo)；LI等[19]的研究表明與低SIRI的胃癌患者組相比，高SIRI組患者的PFS和OS顯著較短，且SIRI與年齡、腫瘤大小、病理類型，分期等顯著相關(guān)；單因素和多因素分析Cox回歸分析顯示SIRI是PFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因子，高SIRI是胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為胃癌患者預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)；CHEN等[20]對腎細(xì)胞癌患者的SIRI進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高SIRI組的OS較差，且Cox回歸分析顯示SIRI是OS的重要獨(dú)立預(yù)測因子，與NLR、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(monocyte lymphocyte ratio，MLR)相比，SIRI對患者預(yù)后具有更優(yōu)的預(yù)測價(jià)值。近年來，有研究表明多數(shù)老年癌癥患者由于其機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致體內(nèi)炎癥及抗炎反應(yīng)系統(tǒng)平衡失調(diào)，嚴(yán)重影響患者PFS和OS[21]，但目前關(guān)于SIRI對老年NMIBC預(yù)后的預(yù)測價(jià)值鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，NMIBC老年患者中高SIRI與腫瘤分期、腫瘤分級及NLR具有相關(guān)性。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，NMIBC老年患者術(shù)前SIRI與手術(shù)預(yù)后相關(guān)，高SIRI組PFS和OS明顯低于低SIRI組。Cox回歸分析顯示，高SIRI以及腫瘤大小、腫瘤分期、腫瘤分級是影響NMIBC患者術(shù)后PFS和OS的的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示術(shù)前SIRI對預(yù)后有一定預(yù)測價(jià)值。此外本研究還發(fā)現(xiàn)高SIRI組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后導(dǎo)管留置時(shí)間及住院時(shí)間均明顯高于低SIRI組，說明術(shù)前高SIRI與NMIBC患者術(shù)后短期恢復(fù)密切相關(guān)。高SIRI代表單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的促腫瘤反應(yīng)增強(qiáng)及淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)減弱或抑制，說明術(shù)前外周血中高SIRI增強(qiáng)了NMIBC患者的全身炎性反應(yīng)，減弱了抗腫瘤的免疫功能，最終導(dǎo)致預(yù)后不良。由此表明，術(shù)前高SIRI是預(yù)后不良的預(yù)測指標(biāo)。值得提出的是，本研究為小樣本單中心研究，且未考慮到手術(shù)過程具體指標(biāo)對術(shù)后結(jié)局的影響，在進(jìn)一步的研究中會考慮加大樣本深入研究。

綜上所述，本研究提示NMIBC老年患者的術(shù)前SIRI對預(yù)后有一定的意義，高SIRI者一般預(yù)示著高風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)后不良和低生存期，臨床可參考該指標(biāo)制定使患者獲得更大受益的治療方案。