肖若陶，徐楚瀟，陸 敏，劉 承，馬潞林

(北京大學第三醫(yī)院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 100191)

腎細胞癌占成人惡性腫瘤的3%左右，是第3常見的泌尿系腫瘤，發(fā)病率逐年遞增[1]。總體而言，局限性腎癌經手術治療后預后較好，5年生存率達85.8%～90.1%[2]。肉瘤樣分化是腎癌的一種罕見的病理特征，在所有腎癌中占5%左右[3]，合并肉瘤樣分化的腎癌通常稱為肉瘤樣腎癌(sarcomatoid renal cell carcinoma,sRCC)。與普通腎癌病理類型不同，sRCC的預后極差，多數(shù)患者在1年內出現(xiàn)腫瘤轉移而死亡[4]。然而，目前國內關于sRCC的報道仍然少見。為進一步加強對此類疾病的認識，本研究回顧性分析2015年1月至2020年7月于北京大學第三醫(yī)院手術治療的34例sRCC患者的臨床病理及預后資料，以指導臨床診療決策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本組患者共34例。男性26例，女性8例。年齡為33～82歲，平均年齡為(56.32±9.93)歲。平均身體質量指數(shù)(body mass index,BMI)為(23.09±3.16)，范圍16.44～29.41。初診時7例為無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)，有癥狀者27例，其中首發(fā)癥狀為血尿者13例、腰痛者8例、腹部腫塊者1例、乏力納差等非特異性癥狀者5例。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists,ASA)分級1級者6例、2級者24例、3級者4例。

1.2 治療方法術前所有患者行胸片、腹部超聲及泌尿系增強計算機斷層掃描(computed tomography，CT)檢查，依據(jù)影像學結果對合并瘤栓的患者參照Mayo分級標準進行分級[5]，對懷疑遠處轉移的患者行正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography,PET-CT)明確。本組患者均成功接受手術治療。17例接受腹腔鏡手術，17例接受開放手術。所有患者均行根治性腎切除術(伴或不伴瘤栓取出術)，手術時間為73～561 min，平均手術時間為(309.38±116.21)min。中位術中出血量為650(10～4 700)mL。

術后所有標本使用甲醛進行固定。病理標本由1位病理醫(yī)師負責檢查及報告，另1位高年資病理醫(yī)師負責審核。病理組織學分型采用2016年世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)腎細胞癌病理分類標準，細胞核分級采用2016年WHO/ISUP核分級標準(4例患者因確診于2015年，病理報告采用2004版本W(wǎng)HO分類標準及Fuhrman核分級標準)[6]。

1.3 術后隨訪對所有患者進行門診或電話隨訪。推薦患者術后1年內每3個月復診1次，此后每6個月復診1次。每次復診常規(guī)行實驗室和影像學[胸部X片、泌尿系超聲、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)]檢查，對未在門診復診的患者進行電話隨訪。對術前合并轉移或術后發(fā)生復發(fā)轉移的患者使用舒尼替尼或索拉菲尼進行靶向治療。

2 結 果

2.1 影像學結果腫瘤位于左側13例(38.2%)、右側21例(61.8%)，腫瘤直徑為3.8～20.0 cm，平均直徑為(9.71±3.50)cm。泌尿系增強CT腫物影像學特點：①平掃呈軟組織密度，形態(tài)不規(guī)則，與正常腎臟界限不清，少部分腫物內部含鈣化灶(6/34)；②增強后腫物呈富血供表現(xiàn)，動脈期腫物呈明顯不均勻強化，部分中間可見無強化壞死區(qū)域(18/34)；③靜脈期之后強化程度較前減低(圖1)。29例(85.3%)患者影像學發(fā)現(xiàn)腎靜脈或下腔靜脈瘤栓，其中0級瘤栓7例(20.6%)、Ⅰ級瘤栓12例(35.3%)、Ⅱ級瘤栓6例(17.6%)、Ⅲ級瘤栓1例(2.9%)、Ⅳ級瘤栓3例(8.8%)。此外3例(8.8%)患者術前經PET-CT檢查證實遠處轉移，其中1例合并雙肺及肝臟多發(fā)轉移，2例合并骨轉移。

A:平掃可見右腎巨大腫物(11 cm×9 cm×10 cm)，呈軟組織密度影，內部可見點狀鈣化灶，平均CT值約31.9 Hu；B:動脈期腫物呈明顯不均勻強化，內部可見無強化壞死區(qū)域，平均CT值61.9 Hu；C:靜脈期腫物強化較動脈期減弱，平均CT值為55.7 Hu；D:冠狀位可見腫物與正常腎組織界限不清，呈侵襲性生長。圖1 sRCC患者泌尿系增強CT圖像

2.2 病理學結果病理切片經HE染色，鏡下見腫瘤組織可呈雙相分布，包含腎細胞癌成分和肉瘤成分各占一定比例。肉瘤成分在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細胞和巨細胞，排列緊密且不規(guī)則，可呈漩渦樣或巢狀排列(圖2)。本組患者組織學類型為透明性細胞癌31例(91.2%)、乳頭狀細胞癌2例(5.9%)、未分類癌1例(2.9%)。鏡下主要成分的核分級為2級者7例(20.6%)，3級者2例(5.9%)，4級者24例(70.6%)。可見壞死者25例(73.5%)、腎竇侵犯者30例(88.2%)、腎周脂肪囊侵犯者9例(26.5%)、腎上腺侵犯者5例(14.7%)、淋巴結轉移者12例(35.3%)。

白色箭頭所指為壞死區(qū)域。圖2 sRCC患者病理鏡下觀(HE，×200)

2.3 預后情況28例(82.4%)患者獲得隨訪資料，隨訪時間為1～50個月，中位隨訪時間為10個月。本組患者生存情況如圖3所示，16例(47.1%)患者隨訪過程中出現(xiàn)死亡，中位總體生存時間為14個月，1年和2年總體生存率為57.1%和32.1%。20例(58.8%)患者隨訪過程中出現(xiàn)腫瘤轉移，單發(fā)轉移10例(肺轉移6例、骨轉移2例、腦轉移2例)，全身多發(fā)轉移8例，另2例轉移部位不明確。中位無進展生存時間為14個月，1年和2年無進展生存率為50.7%和27.1%。

圖3 sRCC患者生存曲線

3 討 論

1968年FARROW等[7]學者發(fā)現(xiàn)一種腎癌在鏡下表現(xiàn)為多形性梭形細胞和巨細胞的混合成分，與肉瘤表現(xiàn)類似，將此類腎癌命名為“肉瘤樣腎癌”，隨后sRCC也被歸為獨立的組織學類型。而后研究發(fā)現(xiàn)，在腎癌傳統(tǒng)組織學類型中均可出現(xiàn)肉瘤樣成分，因此1997年美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)將sRCC從腎癌組織學類型中移除，視為腎癌的一種特殊病理學特征，sRCC占總體腎癌的5%左右[3,8]。

據(jù)文獻報道90%以上的sRCC患者初診時會伴隨臨床癥狀，其中以腰痛(51.0%)、血尿(22.0%～34.7%)及體重減輕(18.0%～22.6%)等癥狀為主[3-4,9-10]，與本組患者表現(xiàn)類似。約有20%的患者在初診時已發(fā)生遠處轉移，常見的轉移部位包括肺(34.6%～71.0%)、骨(13.0%～44.0%)、淋巴結(25%)等[3-4,10]。影像學上，一項回顧性研究對比了20例sRCC和25例腎臟透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)患者術前CT資料，發(fā)現(xiàn)sRCC相比ccRCC患者腫瘤的平均體積更大(7.7vs.5.0 cm，P=0.003)[11]，sRCC的瘤體周圍伴隨更多新生粗大的血管(P<0.001)，瘤體強化也更加不均勻(P<0.001)[11]。然而，sRCC在臨床表現(xiàn)及影像學上無特異性表現(xiàn)，其診斷依賴于術后病理學結果。

sRCC在光鏡下通?？梢娔I細胞癌來源的上皮成分及肉瘤成分，2種成分各占一部分比例。肉瘤成分在光鏡下表現(xiàn)為排列致密的多形性梭形細胞或巨細胞團塊，呈巢狀或漩渦狀分布，細胞核染色明顯，具有極高的核分裂象。約有90%的sRCC鏡下可見壞死成分，約30%可見血管侵犯，其中15%可見伴有橫紋肌樣分化[3-4,12]。本組患者出現(xiàn)壞死的比例為73.5%，與文獻報道相近，此外出現(xiàn)腎上腺侵犯和淋巴結轉移的概率高達14.7%和35.3%，提示sRCC具有極高的侵襲性。部分sRCC在鏡下可完全呈肉瘤樣表現(xiàn)，難以同尿路上皮腫瘤肉瘤樣分化、腎上腺腫瘤肉瘤樣分化及未分化脂肪肉瘤等疾病相鑒別，此時可通過PAX2、PAX8等腎癌免疫組化標記物染色進行鑒別[13]。隨著二代測序技術的發(fā)展，sRCC的突變特征也逐步被發(fā)現(xiàn)。2016年BI等[14]學者針對21例伴有肉瘤樣分化的腎透明細胞癌的上皮成分、肉瘤成分及癌旁組織進行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)上皮成分與肉瘤成分共享41.7%的突變位點，其中最高的突變位點為WH、PBRM1、PTEN和SETD2。隨后該研究也揭示了TP53是肉瘤成分最常見的基因突變類型，占總體成分的31.6%，而在配對的腎癌上皮成分中并未發(fā)現(xiàn)類似結果[14]。此外，肉瘤成分在BAP1(10.5%)和ARID1A(15.7%)等腫瘤驅動基因上表達也增加[14]。后續(xù)相關實驗也進一步揭示了sRCC在VHL、C10orf113、BAP1、TMEM97、CALML3、IL15、PTEN及TP53、NF2、RELN等位點的突變特點[15]，給sRCC的分子生物學診斷提供了相應理論依據(jù)。

即使是局限性腎癌，如合并肉瘤樣分化在術后5～26個月內仍有近80%患者出現(xiàn)腫瘤復發(fā)[4,16]。當sRCC術前合并轉移時，行減瘤術后1、3、5年腫瘤特異性生存率僅為33.7%、10.8%、6.2%[17]。本組患者術后1年內存活率和無進展生存率分別僅有57.1%和50.7%，術后2年降至32.1%和27.1%。無論是在細胞因子時代還是靶向治療時代，sRCC的輔助治療一直未取得重大突破。直至如今免疫治療時代，研究發(fā)現(xiàn)sRCC無論在PD1和PDL1的表達上，亦或是腫瘤相關淋巴細胞的浸潤上，均較普通病理類型腎癌高[18-19]。隨后進行了相應臨床試驗：一項CheckMate214臨床試驗結果顯示，74例伊匹單抗聯(lián)合納武單抗相較于65例舒尼替尼單藥，高危sRCC的中位無進展生存率(26.5個月vs.5.1個月，P=0.009 3)、完全緩解率(18.9%vs.3.1%)、局部緩解率(41.9%vs.20.0%)及中位生存時間(未達vs.14個月)均有顯著提高[20]；另一項Keynote-426前期臨床試驗針對105例sRCC的研究，結果顯示sRCC患者使用帕博利珠單抗聯(lián)合阿西替尼相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(58.8%vs.31.5%)、完全緩解率(11.8%vs.0%)及1年腫瘤無進展生存率(57.0%vs.26.0%)均有提高[21]。研究者對目前臨床試驗結果進行薈萃分析顯示，sRCC使用免疫治療相較于舒尼替尼單藥，客觀緩解率(50.0%vs.20.0%,RR=2.15,P<0.001)顯著提高，并且能夠降低40%的腫瘤進展率(HR=0.56，P<0.001)和總體死亡率(HR=0.56，P=0.001)[22]。然而目前臨床試驗納入的研究對象為轉移性腎癌，各項試驗結果數(shù)據(jù)仍存在一定差異，對局限性sRCC是否進行免疫治療目前證據(jù)不充分，因此需要更多循證醫(yī)學證據(jù)來挖掘免疫治療在sRCC中的運用價值。

綜上所述，sRCC是一種較為罕見的腎癌類型，此類患者在臨床表現(xiàn)及影像學上并無明顯特異性表現(xiàn)，疾病的診斷主要依據(jù)病理學檢查。sRCC的預后極差，中位無進展生存時間及總體生存時間僅1年左右。目前免疫治療有望給sRCC患者帶來生存獲益，但仍需要更多證據(jù)證實其治療價值。