馬瑞 崔曉萍 李祖昂 鄭娜 肖新春

瘦素(leptin)是人類leptin基因(ob gene)的167種氨基酸產(chǎn)物[1-3],主要由白色脂肪組織分泌入血,與其受體(obRs)結(jié)合，通過(guò)激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)途徑發(fā)揮其生理作用發(fā)揮其生理功能。據(jù)有關(guān)研究顯示，嚙齒動(dòng)物與人類的子宮體、心臟、脾腎、肝、卵巢、脂肪以及下丘腦等部位,均含有瘦素受體表達(dá)。血清瘦素水平與體內(nèi)脂肪儲(chǔ)存能量呈正相關(guān)，并可通過(guò)將脂肪信息傳遞給大腦而調(diào)節(jié)能量平衡。近年來(lái)，隨著研究不斷深入[4-7]，發(fā)現(xiàn)瘦素不僅能夠控制飲食、調(diào)控能量代謝平衡,還可通過(guò)影響下丘腦-垂體-性腺軸參與機(jī)體生殖功能的調(diào)節(jié)。故現(xiàn)將瘦素在女性生殖內(nèi)分泌方面的調(diào)控作以匯總，以期為今后臨床治療女性生殖內(nèi)分泌疾病提供一定的思路。

一、瘦素與青春期啟動(dòng)

青春期啟動(dòng)是指從乳房等第二性征始現(xiàn)，并逐漸成熟且功能正常運(yùn)行的階段，處于抑制狀態(tài)的下丘腦-垂體-性腺軸臨近青春期時(shí)逐步活躍，同時(shí)下丘腦-垂體-性腺軸功能由于下丘腦神經(jīng)元受體對(duì)于性激素負(fù)反饋抑制的敏感性顯著下降而被喚醒,釋放脈沖式GnRH啟動(dòng)青春期。通過(guò)諸多研究顯示[8-9]，預(yù)示青春期啟動(dòng)的標(biāo)志如乳房的發(fā)育、初始月經(jīng)等與體型關(guān)系緊密，此過(guò)程的發(fā)生受胰島素、瘦素、環(huán)境內(nèi)分泌干擾物等多種因素的影響，其中反映能量代謝的激素瘦素可通過(guò)直接或間接的方式作用于下丘腦-垂體-性腺軸參與調(diào)控青春期發(fā)育。

胡少龍等[10]、黃荷鳳[11]、陳騫等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在生理狀態(tài)下，兒童的體重、體脂及體重指數(shù)(body mass index,BMI)隨著兒童的生長(zhǎng)發(fā)育逐漸增高，當(dāng)體重及脂肪儲(chǔ)存達(dá)到某一水平后，由脂肪組織產(chǎn)生的瘦素會(huì)達(dá)到某一閾值并與下丘腦內(nèi)的obRs結(jié)合，啟動(dòng)下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌，促進(jìn)Gn RH的釋放。此外，已結(jié)合的瘦素與obRs對(duì)神經(jīng)肽Y(NPY)的分泌產(chǎn)生遏制,致使NPY對(duì)下丘腦分泌Gn RH的抑制解除，達(dá)到對(duì)GnRH神經(jīng)元功能的調(diào)控,促進(jìn)LH、FSH的釋放,提高雌激素濃度的目的，青春期啟動(dòng)拉開(kāi)帷幕。季麗妙[13]通過(guò)收集167例處于10～14周歲間的健康少女的臨床數(shù)據(jù)，分析得出青春期女孩的瘦素水平隨年齡增長(zhǎng)而升高的結(jié)論，且推斷出不同年齡段的瘦素水平與BMI有著正比的關(guān)系。還有研究發(fā)現(xiàn)[14]，BMI≥25 kg/m2的女性的瘦素水平高于同齡20 kg/m2≤BMI<25 kg/m2的女生，且前者的第二性征的發(fā)育與成熟均早于后者，相反，對(duì)于接受嚴(yán)格訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員及患有厭食癥者，瘦素水平較正常體重者低，乳房發(fā)育及初潮有所推遲。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)論都佐證了瘦素參與青春期的調(diào)控，并且可作為連接營(yíng)養(yǎng)與生殖的一種代謝信號(hào)，然而能否將其作為青春期啟動(dòng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)及其閾劑量的詳細(xì)數(shù)值還需進(jìn)一步大樣本研究。

二、瘦素與卵巢

原始卵泡在眾多激素的調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)變?yōu)槌跫?jí)卵泡是卵泡發(fā)育主要環(huán)節(jié)之一。卵泡發(fā)育和排出不僅需要正常生理濃度下的FSH，還需要瘦素的參與。在一氧化氮(NO)的介導(dǎo)下，瘦素促進(jìn)下丘腦分泌的GnRH刺激垂體釋放FSH和LH。血中一定濃度的瘦素會(huì)促進(jìn)卵泡發(fā)育和排出，其水平過(guò)高則會(huì)直接箝制顆粒細(xì)胞分泌E2并使得卵泡對(duì)FSH刺激的敏感性降低,脅制優(yōu)勢(shì)卵泡的成熟，增長(zhǎng)閉鎖卵泡的數(shù)目[15-16]。有研究明確表示，卵巢是瘦素作用的主要靶點(diǎn)，其可通過(guò)干擾3、5環(huán)狀磷酸腺苷酸(cAMP)信號(hào)傳導(dǎo)，減少卵巢顆粒細(xì)胞類固醇激素的合成，肥胖婦女的生殖功能隨之下降[17-18]。就多囊卵巢綜合征(PCOS)患者而言，其血清瘦素水平越高，卵巢黃素化顆粒細(xì)胞表面的長(zhǎng)瘦素受體隨之增加，加強(qiáng)顆粒細(xì)胞對(duì)瘦素的敏感性。由此可見(jiàn)，導(dǎo)致PCOS伴無(wú)排卵可能與瘦素 水平相關(guān)[19]。

此外，NO在卵泡液中高瘦素水平作用下能減弱卵巢顆粒細(xì)胞上芳香化酶的活性，遏止睪酮(T)轉(zhuǎn)變?yōu)?E2，高雄激素血癥應(yīng)之出現(xiàn)，有研究也證實(shí)了瘦素與T呈正相關(guān)[20]。Fedorcsak等[21]觀察到患有PCOS女性排卵前卵泡液中瘦素水平逐步上升,瘦素與obRs結(jié)合活性下降，導(dǎo)致Gn RH釋放減少，損害卵巢功能及排卵異常；楊曼春[22]對(duì)76例PCOS婦女進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)其瘦素水平與BMI和LH呈正相關(guān)；周月琴等[23]通過(guò)對(duì)血清瘦素與PCOS 的關(guān)系進(jìn)行meta分析后，得出中國(guó)PCOS女性的血清瘦素水平高于正常女性的結(jié)論。Chehab等[24]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)遺傳性肥胖、缺乏內(nèi)生性瘦素鼠(ob/ob鼠)的表現(xiàn)與PCOS類似,給其注射外源性瘦素后可觀察到ob鼠體質(zhì)量減輕、卵巢重量和卵泡數(shù)目增加、生殖功能有所恢復(fù)的現(xiàn)象。石一彤等[25]通過(guò)給予大鼠不同飲食，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的肥胖大鼠血清中T、瘦素水平顯著高于對(duì)照組。上述實(shí)驗(yàn)為瘦素及受體系統(tǒng)對(duì)女性卵泡發(fā)育有調(diào)控作用這一結(jié)論提供了證據(jù)，所以在許多肥胖女性存在卵泡發(fā)育及排出障礙問(wèn)題時(shí)，可考慮適當(dāng)讓其減輕體重，這一做法與臨床治療肥胖型PCOS理念吻合。

三、瘦素與不孕

1.瘦素與輔助生殖技術(shù)(ART)：瘦素水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致不孕，其原因除了與上述提到卵泡發(fā)育障礙、閉鎖卵泡數(shù)量增加及排卵障礙有關(guān)外，還與ART及子宮內(nèi)膜容受性等有關(guān)。Cioffi等[26]最初發(fā)現(xiàn)瘦素在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期卵泡液中也有表達(dá)，Loffler等[27]也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并指出瘦素含量與E2的濃度呈負(fù)相關(guān),發(fā)出擾亂LH分泌的偏差信息，妊娠因此失敗。此外有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)在IVF-ET周期卵泡液中瘦素過(guò)高損害卵母細(xì)胞質(zhì)量及妨礙其成熟，降低受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎形成率，使得妊娠率下降。Shimiuz等[28]研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平可以反映卵泡液中氧分壓情況，其升高可以警示卵母細(xì)胞缺氧，若該狀態(tài)持續(xù)則卵母細(xì)胞的微環(huán)境會(huì)受到破壞導(dǎo)致卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，影響受孕。王彬[29]、張鴻雁等[30]通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)未予治療的患有不孕癥的肥胖患者的血漿瘦素和 T水平均較高；王曉寒[31]收集54例行IVF-ET治療的不孕患者，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組(即妊娠組)卵泡液中的瘦素含量低于對(duì)照組(即非妊娠組)，并提出卵泡液中瘦素含量可能是預(yù)測(cè)受孕成功與否指標(biāo)的猜想，上述臨床觀察佐證了高濃度瘦素對(duì)受孕有一定影響。

2.瘦素與子宮內(nèi)膜容受性：良好的子宮內(nèi)膜容受性有利于胚胎著床，其受白細(xì)胞抑制因子(LIF)、整合素αvβ3、白細(xì)胞介素1(IL-1)等多種細(xì)胞因子的影響。LIF由子宮內(nèi)膜分泌，可觸發(fā)子宮內(nèi)膜的蛻膜反應(yīng),促進(jìn)胚胎植入，瘦素可通過(guò)增強(qiáng)LIF基因的表達(dá)致使子宮內(nèi)膜容受性有所提升，還可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌LIF增多[32];整合素αvβ3可以介導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附,從而使胚胎植入率升高，在一些反復(fù)著床失敗的病例中，其子宮內(nèi)膜上整合素αvβ3的含量明顯低于標(biāo)準(zhǔn)值[33]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[34]，在胚胎植入前期和受孕初期小鼠子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3水平顯著提升,在小鼠子宮內(nèi)膜注射瘦素拮抗劑后,整合素αvβ3的含量明顯降低，故可認(rèn)為瘦素可以上調(diào)整合素αvβ3的表達(dá)；瘦素-obRs信號(hào)通路可以增強(qiáng)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中IL-1的表達(dá),當(dāng)抑制該信號(hào)通路后，包括IL-1在內(nèi)的多種子宮內(nèi)膜容受性分子標(biāo)志物水平顯著降低，阻撓胚胎植入過(guò)程。

子宮內(nèi)膜所處的微環(huán)境也是影響子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)鍵因素之一，子宮液[35]由子宮腺體分泌，對(duì)創(chuàng)建子宮內(nèi)膜良好微環(huán)境有著不可或缺的作用，其可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性、胚泡著床、基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化等。子宮液在種植窗期開(kāi)放時(shí)近乎消失，子宮壁彼此貼合,這就是常說(shuō)的“閉合”現(xiàn)象，是胚泡著床的最佳時(shí)機(jī)。

四、小結(jié)

綜上所述，瘦素對(duì)生殖方面有著雙重作用，僅在較小的范圍內(nèi)維持生殖功能的正常，不管超過(guò)還是低于此范圍，都會(huì)對(duì)生殖功能產(chǎn)生不利影響?，F(xiàn)有研究中關(guān)于瘦素對(duì)女性生殖影響方面的很多，但其發(fā)揮作用的具體范圍是多少還需要大樣本的進(jìn)一步研究。瘦素作為銜接機(jī)體能量平衡和女性生殖功能的樞紐,進(jìn)一步摸索其在生殖系統(tǒng)中的效用,將有利于深入探索臨床不孕癥的發(fā)病機(jī)理,并為臨床診療創(chuàng)建其它思路。