張志慧，蘇秀蘭

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，呼和浩特010050）

苦瓜（bitter melon），其苦味獨特，在世界各地廣泛種植。苦瓜生長在熱帶和亞熱帶地區(qū)，果實為長圓形或紡錘形，表面有丘疹，類似一個小黃瓜。幼果為翠綠色，成熟時變?yōu)槌壬▓D1）。苦瓜以其藥理活性和營養(yǎng)特性而聞名。含有許多生物活性化合物，其中一些具有很強(qiáng)的生物學(xué)作用，因此該植物在世界范圍內(nèi)用于民間醫(yī)學(xué)，主要治療糖尿病，癌癥及其他與炎癥相關(guān)的疾病[1]?？喙系慕堤腔钚阅芤种艻型和II型糖尿病血糖水平，作為一種輔助劑改善T2DM患者的血糖控制水平[2]?？喙系目拱┗钚裕拱┘?xì)胞周期阻滯，影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞活性降低[3]。已報道，苦瓜對淋巴樣白血病，淋巴瘤以及乳腺癌，皮膚癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和胰腺癌以及霍奇金病具有顯著抗癌作用[4]。慢性炎癥可以促進(jìn)許多癌癥的發(fā)生和進(jìn)展?？喙系目寡谆钚?，能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這一過程，已成為控制瘤形成的重要方法[5]。因此苦瓜被用作有希望的預(yù)防和治療劑。

1 苦瓜的主要成分

苦瓜除了食用外，苦瓜的種子、葉、藤都有較高的藥用價值。國內(nèi)外學(xué)者對不同地區(qū)、不同品種的苦瓜果實、種子中的多種蛋白質(zhì)和多肽成分進(jìn)行分離提取和鑒定表明，苦瓜中有藥用作用的成分主要有具有降糖作用的降糖多肽-P和mcIRBP-19[6]；苦瓜凝集素（MCL）和核糖體失活蛋白（RIP)，包括I、II、III型、I型為單鏈的 RIP，MAP30、α-MMC和β-MMC均屬于I型；II型為雙鏈的RIP，MCL是II型RIP，具有特殊毒性，可用作抗腫瘤藥[7]。糖蛋白MC-VFK7S具有抗氧化，降低血脂和抗高血壓功能[8]。MCP30是從苦瓜籽中分離出一種蛋白質(zhì)，具有抗癌作用[9]。BG-4是從苦瓜中分離出的另一種新型肽，能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增值和促進(jìn)其凋亡。RNase MC2蛋白具體抗腫瘤活性，是用于不同癌癥有前途的藥物。（圖1）

2 苦瓜的生物學(xué)功能

苦瓜具有多種生物學(xué)活性，其中抗糖尿病活性、抗氧化/抗炎以及抗癌活性受到廣泛關(guān)注。通過抑制糖異生，保護(hù)肝臟，改善胰腺β細(xì)胞和胰島素分泌功能，調(diào)節(jié)血糖水平。抑制炎癥和氧化應(yīng)激，改善免疫功能，降低心血管疾病及癌癥的發(fā)生。蛋白質(zhì)和多肽是苦瓜提取物中的主要成分，對多種腫瘤表現(xiàn)出抗癌活性。

2.1 抗糖尿病活性

糖尿病是一種代謝性疾病，其特征是葡萄糖耐量降低，胰島素相對或絕對缺乏和大量營養(yǎng)素代謝發(fā)生變化導(dǎo)致。

最早苦瓜被用作民間藥物。隨著研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)苦瓜具有抗糖尿病活性，通過刺激周圍骨骼肌利用葡萄糖，抑制腸道葡萄糖攝取，抑制關(guān)鍵的糖異生酶，并保留胰腺β細(xì)胞和胰島素分泌功能，維持血糖水平[10]。在胰腺內(nèi)，苦瓜通過抑制腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運，保護(hù)胰島β細(xì)胞，增強(qiáng)胰島素分泌，增加肝葡萄糖代謝，減少糖異生，改善胰島素抵抗[11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖代謝相關(guān)酶，肝葡萄糖激酶，己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和糖原合成酶受抗糖尿病活性影響較大，苦瓜提取物抑制腸道單糖和氨基酸攝取，刺激外周葡萄糖攝取，促進(jìn)肝臟葡萄糖利用和糖原儲存[12]?？喙瞎麑嵑头N子提取物可以改善葡萄糖和氨基酸的吸收[11]?？喙咸崛∥飳μ悄虿〔l(fā)癥，神經(jīng)病變和微血管損害眼睛和腎臟具有積極的保護(hù)作用?？梢悦黠@延遲糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)作[13]。苦瓜能增加胰島素和Pdx1基因的表達(dá)，同時降低Glut2的表達(dá)。研究表明，經(jīng)苦瓜治療后的動物中胰島的數(shù)目和體積均發(fā)生變化，肝臟ALT，AST和ALP酶的活性降至正常范圍，說明苦瓜通過激活胰腺β細(xì)胞并保護(hù)肝臟組織而改善胰腺功能[14]。

2.2 抗炎/抗氧化

生活方式和飲食習(xí)慣助長了慢性炎癥持續(xù)感染，使免疫狀態(tài)和腸道菌群發(fā)生改變[15]。在RAW 264.7細(xì)胞中，苦瓜降低LPS誘導(dǎo)的TNF-α和IL-1β的表達(dá)，新型肽BG-4降低促炎因子NO、IL-6和TNF-α以及COX-2和iNOS的表達(dá)[16]?？喙系目寡谆钚约捌浯x作用抑制GLUT1和糖酵解表達(dá)[17]。

慢性炎癥與神經(jīng)退行性疾病，肥胖，代謝綜合征，心血管疾病，T2DM和癌癥之間關(guān)聯(lián)密切。在糖尿病患者中，慢性全身性炎癥有助于增加血糖濃度，并且是發(fā)展心血管疾病和肥胖癥的危險因素[15]?？喙峡寡谆钚砸部梢詼p輕細(xì)菌引起的炎癥，減少痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的小鼠皮膚炎癥，并抑制痤瘡丙酸桿菌誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞炎癥中的細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)水平[7]。腫瘤的進(jìn)展與慢性炎癥密切相關(guān)，慢性炎癥導(dǎo)致周圍正常組織浸潤和腫瘤血管生成，抵抗炎癥對抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用[18]。

圖1 苦瓜中所含的蛋白和多肽Fig. 1 Protein and peptides contained in bitter gourd

抗氧化劑被用于預(yù)防心血管疾病、癌癥和糖尿病[19-20]。苦瓜是抗氧化劑的良好來源?？喙咸崛∥镱A(yù)處理神經(jīng)母細(xì)胞瘤可通過增加細(xì)胞內(nèi)清道夫活性和減少H2O2誘導(dǎo)的JNKs、p38和ERK1/2mapk信號通路的激活，減輕H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性氧化應(yīng)激[21]?；钚匝酰≧OS）積累引起的氧化應(yīng)激在許多疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。氧化應(yīng)激是由ROS引起細(xì)胞損傷導(dǎo)致，ROS引起的氧化應(yīng)激在神經(jīng)退行性疾病的病理生理過程中起重要作用。通過苦瓜乙醇提取物降低ROS水平，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，抑制線粒體，并抑制細(xì)胞凋亡，降低神經(jīng)毒性[22-23]?？喙峡寡趸钚阅茴A(yù)防肝毒性，增強(qiáng)記憶功能，減輕腦缺血/再灌注損傷[25]。

2.3 抗癌

近年來，苦瓜提取物對多種惡性腫瘤的抗癌作用而備受關(guān)注。提取物已顯示出對淋巴樣白血病，淋巴瘤以及乳腺癌，皮膚癌，前列腺癌，結(jié)腸癌，膀胱癌和胰腺癌以及霍奇金病具有顯著抗癌作用[25]。還可抑制乳腺癌細(xì)胞系（MDA-MB-231，MCF-7）、結(jié)腸癌細(xì)胞系（HT-29，SW480）和胰腺癌細(xì)胞系（BxPC-3，MiaPaCa-2，AsPC-1）的細(xì)胞增殖。能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞系，HT-29細(xì)胞周期阻滯，抑制乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞在G2-M期阻滯[26]。

苦瓜凝集素（MCL）是一種II型RIP，具有毒性，用作抗癌劑。MCL可抑制細(xì)胞活力，誘導(dǎo)自噬、凋亡和細(xì)胞周期阻滯。MAP30是一種單鏈RIP，具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，類似于MCL，MAP30的抗腫瘤活性能抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯。α-MMC和β-MMC都是I型RIPs，α-MMC是30kda的糖蛋白，而β-MMC在29kda之間。兩者都具有抗腫瘤活性。從苦瓜中分離純化的MCP30也具有抗腫瘤活性。α-MMC和MCP30分別誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞系和前列腺癌細(xì)胞系的凋亡和細(xì)胞周期阻滯。α-MMC對鼻咽癌細(xì)胞株CNE-1和HONE1具有細(xì)胞毒作用[1]。BG-4是從苦瓜籽中分離得到的一種新型肽，具有抗癌作用[16]。從苦瓜中分離得到的生物活性和藥理活性分子在腫瘤細(xì)胞系和異種移植小鼠中顯示出顯著的抗癌活性（表1）。

表1 蛋白和多肽在苦瓜中的分布Tab. 1 The distribution of protein and peptide in bitter gourd

3 苦瓜的臨床應(yīng)用

由于生活壓力及飲食習(xí)慣不規(guī)律，導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。苦瓜作為一種天然產(chǎn)物，價格低廉、毒性低，具有巨大的藥用價值。已作為一種輔助劑用于多種疾病。調(diào)節(jié)I型和II型糖尿病血糖水平，降低血脂，預(yù)防肥胖。作為治療各種癌癥的佐劑。

3.1 作為I/II型糖尿病的輔助劑

糖尿病一般分為4類：1型糖尿?。═1DM）、2型糖尿?。═2DM）、妊娠期糖尿病和特定類型的糖尿病。它是一種慢性疾病，可逐漸損害心臟、血管、眼表、神經(jīng)和肌肉骨骼系統(tǒng)，已成為導(dǎo)致腎功能衰竭和失明的主要原因[27]。目前主要的降糖方法是藥物降糖，但是，由于藥物副作用和耐藥性，尋求一種天然植物降糖是研究的熱點?？喙鲜怯糜谂R床研究最多的抗高血糖藥物，苦瓜作為輔助制劑可改善T2DM患者的血糖水平。當(dāng)在糖尿病傷口上局部使用苦瓜提取物時，可防止傷口肉芽組織和血管退化，加速并改善傷口愈合[28]。

從苦瓜中提取的含有19個氨基酸（mcIRBP-19）的特異序列作為一種生物活性肽，可以結(jié)合胰島素受體（IR）并降低血糖[28]。研究表明，mcIRBP-19肽激活胰島素受體，刺激IR下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，增強(qiáng)GLUT4的表達(dá)，增加3T3-L1細(xì)胞葡萄糖攝取和糖尿病小鼠葡萄糖的清除[29]。每天服用600毫克含有mcIRBP-19的苦瓜（Insumate?）（午餐和晚餐前各300毫克），結(jié)果顯示，顯著改善糖尿病患者的血糖水平，同時，含有mcIRBP-19的膠囊在調(diào)節(jié)糖尿病患者血糖方面的治療具有劑量依賴性，其調(diào)節(jié)血糖比其他替代品更安全[30]。在鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，苦瓜果汁能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的再生，使甘油三酯和膽固醇降低，顯著刺激了肝臟中糖原的儲存和從胰島分離出來的β細(xì)胞分泌胰島素[31]?？喙戏垡驯挥米髦委熖悄虿〉囊环N新藥。在2型糖尿?。═2DM）患者中，苦瓜通過胰島素分泌，胰島素敏感性或兩者的改變來改善對2型糖尿病降糖作用?？喙献鳛榭诜参镆葝u素治療糖尿病具有潛在的應(yīng)用價值[32]。

3.2 抵抗肥胖和降脂

肥胖是慢性疾病的主要危險因素之一，如高血壓、血脂異常、2型糖尿病、心血管疾病、失眠和呼吸暫停。肥胖已成為全社會關(guān)注的重大問題。雖然肥胖可以通過藥物和手術(shù)來治療，但副作用大[32]。近年來，治療肥胖癥的新療法越來越受到重視。改變生活方式和限制脂肪攝入被認(rèn)為是控制肥胖的有效方法[33-34]。然而，由于現(xiàn)代生活節(jié)奏加快，壓力增加，以及人們對抗肥胖藥物的安全性和耐受性的擔(dān)憂。當(dāng)前，天然產(chǎn)物苦瓜及其抗肥胖活性的研究已成為人們關(guān)注的主要課題。

脂肪合成被認(rèn)為是肥胖癥發(fā)展過程中的關(guān)鍵，調(diào)控脂肪合成將有效控制肥胖癥的進(jìn)展[35]。脂肪合成是一個高度復(fù)雜的調(diào)控過程，涉及多種轉(zhuǎn)錄因子（如C/EBPα和PPARγ）和脂質(zhì)代謝蛋白（如GluT-4、脂聯(lián)素和瘦素）。研究發(fā)現(xiàn)，苦瓜中的生物活性成分能刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT-4）向細(xì)胞膜遷移，并通過提高腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性介導(dǎo)葡萄糖的攝取?？喙咸崛∥镏泻杏仓＼疹惓煞?，能增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的分配。由此可見，苦瓜中的生物活性成分具有預(yù)防肥胖的作用[36]。經(jīng)苦瓜提取物處理后的L6肌管和3T3-L1脂肪細(xì)胞可以抑制脂肪合成，預(yù)防肥胖。從苦瓜乙醇提取物中分離出的新葫蘆素型三萜類化合物通過改善胰島素敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)了預(yù)防和治療肥胖的潛力。研究顯示，抑制脂肪合成和促進(jìn)葡萄糖利用與脂聯(lián)素、瘦素、GLUT-4、AMPK、PPARγ、C/EBPα和PI3K有關(guān)，通過促進(jìn)其調(diào)節(jié)，促進(jìn)脂肪酸氧化，抑制脂肪細(xì)胞分化，達(dá)到減肥的效果。PPAR-γ在脂肪細(xì)胞分化和糖、脂肪代謝等多種代謝途徑中起重要作用，苦瓜提取物通過阻斷PPAR-γ的表達(dá)，阻斷PPAR-γ下游通路C/EBPα和PI3K，減少脂肪的積累[37]。

3.3 癌癥中的應(yīng)用

盡管在過去幾年中，癌癥的治療有了長足進(jìn)步，但仍然是第二大死因，到2030年，全球新發(fā)癌癥病例將大幅增加，達(dá)到2200多萬。前列腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌乳腺癌是最常見的癌癥（占所有病例的50%），腎臟、胰腺、肝臟、口腔和咽部（頭頸部）以及皮膚的其他癌癥的發(fā)病率仍在不斷增加[38]。由于苦瓜提取物在預(yù)防癌癥進(jìn)展方面的功能。在傳統(tǒng)抗癌治療中具有作為佐劑的潛力[39]。許多研究評估了苦瓜提取物或純化成分對不同腫瘤源性細(xì)胞的療效。

新型肽BG-4能抑制HCT116和HT-29結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡，通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和XIAP，上調(diào)凋亡蛋白Bax和caspase-3發(fā)揮作用[40]。BG-4對高胰蛋白酶具有抑制活性，對人結(jié)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性的能力，BG-4處理后，HCT-116和HT-29凋亡百分比從5.4%增至24.8%?？喙献阉?、乙醇提取物對人結(jié)腸癌H-116細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。MAP30通過誘導(dǎo)ERK和p38磷酸化，并激活caspase-9和caspase-8介導(dǎo)的caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終促成細(xì)胞凋亡。通過誘導(dǎo)腫瘤壞死，使Caspase-3激活，PARP裂解和腫瘤組織中TUNEL陽性細(xì)胞增多[41]。MAP30通過誘導(dǎo)壞死和凋亡來抑制Hep G2細(xì)胞，抑制裸鼠HepG2細(xì)胞異種移植瘤的生長[42]?？喙咸崛∥颮Nase MC2表現(xiàn)出對MCF-7乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞抑制活性和細(xì)胞毒性活性。用RNase MC2處理MCF-7細(xì)胞會引起核損傷，最終導(dǎo)致早期/晚期細(xì)胞凋亡。RNase MC2誘導(dǎo)MAPK（p38，JNK和ERK）、Akt 、caspase-8，caspase-9，caspase-7的激活，使Bak表達(dá)量增加，并裂解了PARP，進(jìn)而發(fā)生凋亡[43]。a-MMC降低鼻咽癌細(xì)胞活力，誘發(fā)缺氧，抑制缺氧性誘導(dǎo)因子1-α（HIF1α）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)水平和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生長[44]?？喙咸崛∥锬茏柚?-硝基喹啉1-氧化物（4-NQO）誘導(dǎo)的小鼠舌鱗狀細(xì)胞癌在腫瘤前階段的發(fā)展。證明了苦瓜提取物在預(yù)防鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生[45]?？喙洗痔嵛锿ㄟ^增強(qiáng)活性氧的生成來預(yù)防多種癌癥。阻滯癌細(xì)胞周期，細(xì)胞信號傳導(dǎo)，癌癥干細(xì)胞，葡萄糖和脂質(zhì)代謝，侵襲，轉(zhuǎn)移，缺氧和血管生成；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬細(xì)胞死亡，增強(qiáng)免疫防御能力[46]。故而苦瓜可以用作有希望的癌癥預(yù)防和治療劑（圖2）。

圖2 苦瓜提取物對癌癥作用Fig. 2 The effect of bitter melon extract on cancer

4 苦瓜發(fā)展前景

到目前為止，苦瓜的生物活性研究發(fā)展迅速。植物中生物活性成分的分離和鑒定已引起人們越來越多的關(guān)注，并仍呈上升趨勢，苦瓜在食品、醫(yī)藥等領(lǐng)域的應(yīng)用還處于初級加工階段，其健康效益還遠(yuǎn)未得到充分利用。隨著苦瓜研究的深入，苦瓜中各種功能成分的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)理之間的關(guān)系將得到進(jìn)一步的闡明。同時，需要關(guān)注其對人體可能產(chǎn)生的副作用，特別是長期食用后對機(jī)體的正常生理活動的影響。目前尚未展開研究?？喙暇哂斜姸嗟谋＝」δ埽诒ＷC安全的前提下，在降血糖、腫瘤治療等領(lǐng)域擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。