孫艷方 邢 磊 田發(fā)明 張 柳

華北理工大學(xué)研究生學(xué)院 河北唐山 063210;①華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院老年病科；②華北理工大學(xué)醫(yī)學(xué)實驗研究中心；③應(yīng)急總醫(yī)院

骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis,OA) 是以關(guān)節(jié)軟骨組織變性、軟骨下骨硬化和骨贅形成為特征的一種退化性關(guān)節(jié)疾病，晚期引起滑膜組織炎及纖維化,加重關(guān)節(jié)破壞,使患者勞動能力喪失[1]。文獻資料提示2020年OA已成為全球第四大致殘性疾病[2]。軟骨退化、軟骨下骨硬化和滑膜纖維化是OA的顯著病理特征，各項研究都表明，破壞的關(guān)節(jié)軟骨中具有較高的基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13),MMP-13是靶向軟骨降解的主要酶，并在關(guān)節(jié)軟骨退化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。單純的軟骨治療不能阻止OA的進展，越來越多的研究表明軟骨下骨的硬化在OA的發(fā)生和發(fā)展中也起著關(guān)鍵作用。軟骨下骨硬化導(dǎo)致軟骨表型改變、基質(zhì)降解和軟骨退變，最終導(dǎo)致OA。成骨細(xì)胞產(chǎn)生的高濃度轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)可導(dǎo)致OA的發(fā)生，下調(diào)TGF-β1可減弱OA的進展。因此TGF-β及其信號通路可能在OA發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。OA的治療方法主要為藥物治療，以緩解疼痛和癥狀，并試圖改善關(guān)節(jié)組織的結(jié)構(gòu)特征，但目前尚無能夠中止或延遲OA的進展以及有效持久緩解癥狀的療法。有研究報道抑制OA不同組織中TGF-β信號通路可減緩OA的進展。本文對TGF-β信號通路抑制劑在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展及應(yīng)用綜述如下。

1 OA中的TGF-β及其信號傳導(dǎo)通路

TGF-β是一種多功能的多肽類細(xì)胞因子，參與細(xì)胞的增殖、生長、分化、凋亡，以及細(xì)胞外基質(zhì)合成、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)等過程。TGF-β在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)3種，分別為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[4]。TGF-β受體(TGF-β receptor, TβR)是跨膜復(fù)合體，分為I、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型受體(TβRⅠ)和Ⅱ型受體(TβRⅡ)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。TGF-β1結(jié)合 TβR 的親和力是TGF-β2的10～80倍，因此哺乳動物體內(nèi)起主導(dǎo)作用的是TGF-β1[5]。一般情況下組織細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β處于無活性狀態(tài)，但當(dāng)處于酸性環(huán)境下如創(chuàng)傷后和感染時等，TGF-β1在MMP、整合素、纖溶酶等作用下轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)。

TGF-βRI有7個亞型，稱為激活素受體樣激酶1-7(ALK1-7)。生理情況下，在大多數(shù)細(xì)胞類型中，TGF-β通過與TGF-βRII和ALK5結(jié)合發(fā)出信號而激活整個通路發(fā)揮效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)TGF-β主要通過經(jīng)典Smads信號通路和非經(jīng)典 Smads通路如Ras-MAPK、p38蛋白和PI3K/Akt信號通路途徑進行信號傳導(dǎo)。經(jīng)典TGF-β1/Smad信號通路途徑：激活后的TGF-β與TβRⅡ結(jié)合，再招募TβRⅠ形成異聚復(fù)合物，然后激活下游Smad 2、3或1、5、8[6-8]，磷酸化的R-Smad與Smad 4結(jié)合形成Smad復(fù)合物轉(zhuǎn)運入細(xì)胞核內(nèi)與 DNA 結(jié)合，調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。ALK1激活Smad 1、5、8的磷酸化，刺激MMP-13的表達(dá)而ALK5激活Smad 2、3的磷酸化，刺激基質(zhì)絲氨酸蛋白酶(HtrA1)的表達(dá)[9]。

小鼠膝關(guān)節(jié)中注射低劑量TGF-β1會增加關(guān)節(jié)軟骨的蛋白聚糖含量，但是， TGF-β1在膝關(guān)節(jié)中的過表達(dá)會導(dǎo)致OA樣變化，包括滑膜和骨贅增生[10]。在OA中，一方面TGF-β信號調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成和降解，控制軟骨細(xì)胞的增殖和分化，抑制其肥大和成熟[11-13]。但同時TGF-β也可誘導(dǎo)滑膜纖維化[14]，其下游因子MMP-13和HtrA1是降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白關(guān)鍵降解酶，在關(guān)節(jié)軟骨退變過程中起著關(guān)鍵作用[15]。軟骨下骨中成骨細(xì)胞產(chǎn)生的高濃度TGF-β1直接導(dǎo)致軟骨下間充質(zhì)干細(xì)胞遷移和過度成骨分化，促進軟骨下骨重塑和硬化，導(dǎo)致軟骨應(yīng)力分布不均而發(fā)生OA；滑膜細(xì)胞通過激活TGF-β信號通路發(fā)生增殖遷移以及產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)。

2 TGF-β信號通路抑制藥物對OA軟骨保護作用

TGF-β信號與軟骨細(xì)胞的分化密切相關(guān)，TGF-β信號通路對正常軟骨細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有重要作用，但過量的TGF-β會導(dǎo)致OA相關(guān)的軟骨破壞。抑制軟骨細(xì)胞中TGF-β信號通路的藥物研究包括減少TGF-β產(chǎn)生、阻止TGF-β與受體結(jié)合和阻擾受體激酶信號傳遞幾個方面。因此根據(jù)影響信號通路的不同層次，TGF-β信號通路抑制藥物可分為以下幾類。見圖1。

圖1 骨關(guān)節(jié)炎中TGF-β介導(dǎo)的Smad信號路徑及抑制劑作用

2.1TGF-β天然抑制劑阻止TGF-β與受體結(jié)合 Decorin是一種分布于哺乳動物細(xì)胞外基質(zhì)中的富含亮氨酸的小分子蛋白多糖，也是TGF-β天然抑制劑。研究證明，Decorin的核心蛋白能與TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3分別結(jié)合形成相應(yīng)復(fù)合物，從而干擾TGF-β與相應(yīng)受體結(jié)合啟動TGF-β信號通路達(dá)到抗纖維化的作用[16]。在給3個月齡Decorin基因缺失和敲除的小鼠采用內(nèi)側(cè)半月板失穩(wěn)(DMM)手術(shù)方法誘導(dǎo)PTOA模型實驗中，發(fā)現(xiàn)Decorin基因敲除小鼠與對照組相比，軟骨表面形成膠原纖維和骨贅，并且基質(zhì)中硫酸化氨基多糖(sGAG)丟失增多[17]。有學(xué)者實驗研究表明，在腎小球腎炎模型小鼠中注射人重組Decorin和牛血清提取的Decorin可抑制腎小球的纖維化水平，其可能機制是抑制TGF-β過度表達(dá)導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。并通過體外水貂肺上皮細(xì)胞實驗，發(fā)現(xiàn)重組人Decorin阻斷水貂肺上皮細(xì)胞中TGF-β 3種亞型的生長抑制作用[18]。因此可見Decorin可延緩軟骨表面的膠原和纖維的丟失，從而在軟骨退變中起到保護作用；同時，Decorin也可作為抑制生物體內(nèi)TGF-β過度表達(dá)的潛在有效治療藥物。通過以上研究，天然抑制劑Decorin通過阻止TGF-β與受體結(jié)合而影響該通路參與OA 的病理生理過程。

2.2阻斷受體激酶信號傳遞的藥物 SB-505124是TGF-β受體I的競爭性抑制劑，可抑制ALK5。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，給予雄性C57BL/6J小鼠前交叉韌帶切斷手術(shù)(ACLT)以SB-505124干預(yù)，通過抑制TGF-β信號傳導(dǎo)而減緩OA的進展[19]。有實驗研究表明ACLT誘導(dǎo)大鼠OA 后，膝關(guān)節(jié)中TGF-β1水平升高，術(shù)后大鼠關(guān)節(jié)軟骨降解進一步促進OA的進展；SB-505124腹腔注射治療后，TGF-β1在大鼠膝關(guān)節(jié)中表達(dá)減少，并且關(guān)節(jié)軟骨的降解也明顯減少，證實了SB-505124可能通過抑制TGF-β信號通路從而延緩了大鼠骨關(guān)節(jié)炎進展[20]。同時，在該研究的體外破骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，使用SB-505124阻斷TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使Col-X、MMP-9和MMP-13等軟骨退變相關(guān)標(biāo)記物的水平降低、OA樣改變減少，從而軟骨細(xì)胞生長抑制和凋亡誘導(dǎo)得到明顯逆轉(zhuǎn)，進一步證實SB-505124通過阻斷TGF-β1信號使軟骨退變得到緩解。并且有學(xué)者實驗研究報道，在原代牛軟骨細(xì)胞培養(yǎng)中，進一步證實了TGF-β可誘導(dǎo)Smad 2、3磷酸化的受體ALK5表達(dá)，或誘導(dǎo)Smad 1、5磷酸化受體ALK1、ALK2和ALK3的表達(dá)，在分別加入ALK4、5、7激酶抑制劑SB-505124、ALK1、2、3激酶抑制劑LDN-193189后的結(jié)果表明，SB-505124可抑制ALK4、5、7激酶并同時降低TGF-β1誘導(dǎo)的Smad 1、5和Smad 2、3磷酸化及下游基因表達(dá)，而用LDN-193189抑制ALK1、2、3、6激酶但不影響TGF-β1誘導(dǎo)的Smad 1、5磷酸化或轉(zhuǎn)錄活性。更進一步證實TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子抑制劑SB-505124在動物模型中是通過降低軟骨細(xì)胞Smad 1、5和Smad 2、3磷酸化及下游基因表達(dá)而起到軟骨保護作用，可作為治療OA的潛能藥物[20]。

SB-431542是ALK5的抑制劑，同時也可抑制ALK4和ALK7，研究結(jié)果證明SB-431542是內(nèi)源性激活素和TGF-β信號傳導(dǎo)的選擇性抑制劑。抑制ALK4或ALK5激酶活性可阻斷TGF-β激活Smad 2和Smad 3[21]。有學(xué)者通過體外和離體實驗，用重組人TGF-β1處理小鼠股骨髁關(guān)節(jié)軟骨和人原代軟骨細(xì)胞后，p-Smad 2、3和HtrA1表達(dá)均增加。在加入SB-431542后，TGF-β1誘導(dǎo)的人和小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞HtrA1表達(dá)減少，并減少了細(xì)胞周圍基質(zhì)的破壞和軟骨細(xì)胞代謝的改變，從而減緩OA發(fā)展[22-23]。證實SB-431542也可作為治療OA的藥物。

氯沙坦(Losartan)是血管緊張素-II受體拮抗劑，是一種治療高血壓的常見藥，也可以阻斷TGF-β1信號通路。M.Thomas 等實驗證實，在C57BL小鼠株的cho突變誘發(fā)膝關(guān)節(jié)和顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎中，關(guān)節(jié)軟骨組織中TGF-β1和HtrA1會升高，從而繼發(fā)HtrA1降解周圍基質(zhì)并引起II型膠原和含有盤狀結(jié)構(gòu)域的受體暴露和激活，同時MMP-13釋放，破壞細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致軟骨組織的破壞。氯沙坦治療小鼠后，軟骨細(xì)胞中HtrA1的表達(dá)和骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)病理組織產(chǎn)生顯著減少。因此氯沙坦在動物軟骨中有保護作用[24]。Rebecca Chen等在給野生型小鼠跑臺運動和DMM后，用TGF-βR2抑制劑氯沙坦治療也表現(xiàn)出小鼠關(guān)節(jié)軟骨組織退化減少，對小鼠的膝關(guān)節(jié)起到保護作用[25]。證實氯沙坦也可作為治療OA的藥物。

綜上所述，ALK抑制劑SB-505124、SB-431542和氯沙坦在動物模型中通過阻斷激酶活性而表現(xiàn)出保護關(guān)節(jié)軟骨的作用，可作為減緩OA機制的候選治療藥物。

3 TGF-β信號通路抑制藥物對OA軟骨下骨的保護作用

關(guān)節(jié)軟骨與軟骨下骨是一個整體功能單元，關(guān)節(jié)軟骨可減緩超重負(fù)荷引起的生物力學(xué)損傷，而其穩(wěn)態(tài)和完整性與軟骨下骨的生化和生物力學(xué)相關(guān)。在OA發(fā)生和發(fā)展中，軟骨下骨起著關(guān)鍵作用，且軟骨下骨的變化比軟骨出現(xiàn)更早[26]。生理狀態(tài)下，TGF-β1是骨吸收和形成的重要耦合因子，破骨細(xì)胞骨吸收反應(yīng)釋放的活性TGF-β1通過SMAD信號誘導(dǎo)人和小鼠成骨細(xì)胞從血管周圍龕位遷移到骨表面，進行成骨細(xì)胞分化。在OA發(fā)生發(fā)展中，活性破骨細(xì)胞通過分泌鹽酸和蛋白酶(主要是H+，Cl-和半胱氨酸蛋白酶、組織蛋白酶K)在軟骨下骨中發(fā)揮分解代謝作用，對于TGF-β從骨基質(zhì)中釋放至關(guān)重要。當(dāng)機械負(fù)荷改變時，TGF-β1被過度激活，過度表達(dá)的TGF-β1會招募骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)在骨髓中形成異常的骨樣胰島[27-28]，并且軟骨下骨會出現(xiàn)異常血管充血。研究發(fā)現(xiàn)骨樣胰島內(nèi)血管系統(tǒng)是H型血管，可以通過藥物預(yù)防病理性H型血管生成來延緩OA的進展。表明在OA早期靶向軟骨下骨改變可能是減緩關(guān)節(jié)軟骨退行性病變的一種有效預(yù)防策略。

CD4+T輔助細(xì)胞亞群Th17可產(chǎn)生白細(xì)胞介素17(IL-17)。IL-17誘導(dǎo)滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)RANKL,與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面RANKL結(jié)合后導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化, 從而開始骨破壞過程。

小分子氟哌酮(Droperidone，HF)是從治療瘧疾的中草藥中分離出來的一種藥物[29-30]，是退熱藥的衍生物，被批準(zhǔn)為治療硬皮病和杜氏肌營養(yǎng)不良癥(Duchenne muscular dystrophy，DMD)。HF通過靶向早期OA的軟骨下骨病理特征可減弱OA的進展。HF阻止軟骨下骨的變化，通過減少Th17誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞骨吸收、減少骨基質(zhì)中TGF-β釋放并抑制其信號傳導(dǎo)來減少異常骨形成、減少H型血管的形成三種途徑。實驗研究表明HF通過激活氨基酸饑餓反應(yīng)可抑制Th17細(xì)胞分化[31]，從而阻斷Th17誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞骨吸收。有學(xué)者實驗研究發(fā)現(xiàn)，給予小鼠口服灌胃HF可恢復(fù)骨重建，可減少TGF-β從骨礦物基質(zhì)中的釋放和活化并抑制早期OA軟骨下骨的異常血管生成，減少骨吸收，從而進一步抑制骨樣胰島的形成。并且有學(xué)者在體內(nèi)和體外研究中發(fā)現(xiàn)，HF通過抑制血管生成級聯(lián)過程(如MMP-2表達(dá)、基底膜侵襲、毛細(xì)血管形成和內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)沉積)可減少H型血管生成[32]。Cui等在嚙齒動物OA模型中，腹腔注射HF后，也證實通過靶向降低軟骨下骨TGF-β1活性可減弱OA進展[33]。

SB-505124是TGF-β受體I的競爭性抑制劑(TβRI抑制劑)，破骨細(xì)胞骨吸收過程中釋放的活性TGF-β1誘導(dǎo)BMSCs遷移。研究發(fā)現(xiàn)SB-505124以濃度依賴性的方式阻斷BRCM誘導(dǎo)的BMSCs遷移，表明TGF-β1通過與TβRI結(jié)合后激活SMAD信號通路誘導(dǎo)BMSCs遷移。TGF-β1濃度減少可降低BMSCs對骨重構(gòu)表面的招募。TβRI抑制劑抑制成骨細(xì)胞簇的形成可使BMSCs分布更加均勻，使其能夠?qū)ζ乒羌?xì)胞骨吸收做出反應(yīng)，從而促進骨形成和吸收的耦合[34-35]。減緩軟骨下骨的破壞。

異甘草酸生成素(Isoglycyrrhizin ，ISL)是一種從甘草中提取的天然類黃酮。一方面，ISL抑制OA早期軟骨下骨的異常重塑，包括可通過靶向成骨前體RANKL-RANK-TRAF6信號通路抑制破骨細(xì)胞生成，從而抑制骨髓中TGF-β的過度釋放來延緩OA發(fā)展。另一方面，ISL通過直接抑制MMP-2，間接抑制TGF-β信號傳導(dǎo)，減少軟骨下骨的異常微血管形成。這些結(jié)果表明，ISL早期靶向治療ACLT OA小鼠模型中的軟骨下骨，OA有較好的治療效果，提示這可能是一種潛在的OA治療藥物[36]。

青蒿琥酯(Artesunate ，ART)是一種抗瘧疾藥物，是青蒿素的衍生物，具有多種生物活性，用于治療從瘧疾到類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的各種疾病。當(dāng)機械負(fù)荷改變時，TGF-β1被過度激活，過度表達(dá)的TGF-β1會招募BMSCs在骨髓中形成異常的骨樣胰島，并且軟骨下骨會出現(xiàn)異常血管充血。ART通過減少TGF-β釋放、恢復(fù)耦合的骨重塑來抑制骨吸收。實驗表明激活內(nèi)皮祖細(xì)胞中的TGF-β信號可誘導(dǎo)血管生成，降低TGF-β1活性可減少OA小鼠軟骨下骨的血管生成。因此，ART可通過阻斷TGF-β信號傳導(dǎo)來抑制異位骨形成以及消除早期OA軟骨下骨中異常血管的形成，減輕軟骨下骨的退化[37]。

綜上所述，HF、SB-505124、ISL、ART通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生以及其信號通路而表現(xiàn)出保護關(guān)節(jié)軟骨下骨的作用，可作為減緩OA機制的候選治療藥物。

4 TGF-β信號通路抑制藥物對OA滑膜的保護作用

OA滑膜的特征是滑膜出現(xiàn)炎癥和纖維化。滑膜細(xì)胞通過激活TGF-β信號通路發(fā)生增殖遷移以及產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)?；ぜ?xì)胞產(chǎn)生的透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)是一種由膜結(jié)合的透明質(zhì)酸合成酶(Hyaluronic acid synthase，HAS)合成的糖胺聚糖，而產(chǎn)生的蛋白多糖-4(Proteoglycan-4，PRG4)是一種高度糖基化的黏液糖蛋白。HA和PRG4在關(guān)節(jié)潤滑中起重要作用，也可能在關(guān)節(jié)纖維化中發(fā)揮作用。在滑膜細(xì)胞中，TGF-β1誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和I型膠原積聚為特征的纖維化改變。TGF-β1也會刺激滑膜細(xì)胞中膠原蛋白I(Collagen I，COL1A1)，α-平滑肌肌動蛋白(alpha-smooth muscle actin，α-SMA)，金屬蛋白酶組織抑制劑(Tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)-1和膠原蛋白賴氨酸，2-氧戊二酸5-雙加氧酶2(2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2，PLOD2)的表達(dá)。此外，TGF-β1促進OA滑膜細(xì)胞分化以α-SMA為特征的肌成纖維細(xì)胞樣表型。肌成纖維細(xì)胞具有增強產(chǎn)生膠原、增殖和遷移的能力。

腺苷-3′，5′-環(huán)磷酸腺苷(Adenosine-3′,5′-cyclic adenosine phosphate ，cAMP)是腺苷酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase，AC)在激活后產(chǎn)生的多效性細(xì)胞內(nèi)第二信使[38]。AC激活劑Forskolin對TGF-β1刺激的OA滑膜細(xì)胞模型中α-SMA和I型膠原、TIMP-1、PLOD2、HAS亞型的表達(dá)以及HA和PRG4的表達(dá)產(chǎn)生影響。Forskolin直接與AC結(jié)合并由ATP生成cAMP，cAMP的增加導(dǎo)致蛋白激酶A(PKA)依賴性和非依賴性途徑的激活。在生長因子的存在下，F(xiàn)orskolin激活cAMP依賴性PKA，PKA激活的CREB與TGF-β1刺激的SMAD介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄輔因子競爭，阻斷TGF-β1誘導(dǎo)的下游信號通路。研究結(jié)果證實Forskolin可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP，細(xì)胞滲透cAMP類似物處理后可降低TGF-β1刺激的OA滑膜細(xì)胞ACTA2和COL1A1的表達(dá)，并且增強HA和PRG4的分泌。因此Forskolin可降低TGF-β1誘導(dǎo)的OA滑膜細(xì)胞增殖和遷移以及OA滑膜細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞樣表型[38]。但目前cAMP和TGF-β1之間機制尚不清楚。

一型膠原是纖維化的主要成分，在TGF-β誘導(dǎo)的纖維化和膠原酶誘導(dǎo)的OA相關(guān)纖維化中，賴氨酰羥化酶2b(Lysyl hydroxylase 2b， LH2b)基因表達(dá)和LH2蛋白均被誘導(dǎo)，LH2b是OA纖維化持續(xù)的原因。研究發(fā)現(xiàn)，一些纖維化疾病的成纖維細(xì)胞中Plod2/LH2b mRNA表達(dá)水平增加。LH2b使膠原蛋白不易被酶降解。在OA的早期選擇性阻斷LH2b可以防止吡啶交聯(lián)的形成，從而阻止滑膜細(xì)胞持續(xù)性纖維化。在OA滑膜細(xì)胞中，TGF-β通過ALK5-Smad 2、3誘導(dǎo)PLOD2/LH2，導(dǎo)致滑膜出現(xiàn)纖維化。SB-505124可抑制TGF-β誘導(dǎo)的PLOD2和COL1A1，阻斷TGF-β誘導(dǎo)的滑膜的纖維化作用。

綜上所述Forskolin、SB-505124通過抑制TGF-β1產(chǎn)生以及其信號通路而表現(xiàn)出保護關(guān)節(jié)滑膜的作用，可作為減緩OA機制的候選治療藥物。

5 結(jié)論

OA作為第四大慢性致殘性疾病，目前針對OA發(fā)病機制的藥物比較少。由于TGF-β信號通路在早期軟骨、軟骨下骨以及滑膜發(fā)育和維持穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，且TGF-β信號通路在OA進展中起到重要作用，表明TGF-β信號通路抑制劑是治療OA的合適分子靶點。因此減少TGF-β產(chǎn)生和阻斷TGF-β信號通路藥物可阻斷OA的進展，使OA從根本上得到改善。然而，具有抑制OA潛能的各項抑制劑，大多證明可以減輕OA進展，但目前各藥物的副作用及生物利用度是否適用于人類還未知，缺乏臨床試驗，需要進一步探索。