王中恒,劉子榕,關(guān)慕楨,3,譚慶榮,王化寧*

(1空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身科,西安 710032;2榆林市第五醫(yī)院心身科;3西安醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)教研室;*通訊作者,E-mail:13609161341@163.com)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為一種無創(chuàng)、安全的神經(jīng)電生理技術(shù),在調(diào)控認知網(wǎng)絡(luò)、促進網(wǎng)絡(luò)重塑、改善認知功能障礙方面顯示較好的前景[1],已被視為認知神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域潛力頗大的促進認知功能康復(fù)的治療方法。認知功能障礙是抑郁癥常見的癥狀,緩解期也持續(xù)存在,而認知功能障礙是患者功能恢復(fù)的關(guān)鍵因素[2],近年來,越來越多的學(xué)者提出將“認知痊愈”作為治療抑郁癥的新靶點和新目標[3]。

目前,神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者認知功能的障礙與枕葉結(jié)構(gòu)性、功能性異常密切相關(guān)[4,5]。抑郁癥患者枕葉的結(jié)構(gòu)變化(structural alteration)還與枕彎曲有關(guān),枕彎曲是神經(jīng)發(fā)育或解剖結(jié)構(gòu)的異常[6],Fullard等[7]提出枕彎曲可以做為抑郁癥易感性和治療有效性的結(jié)構(gòu)性生物標記物。任務(wù)相關(guān)的功能磁共振(functional magnetic resonance imaging,fMRI)顯示,重度抑郁障礙(major depressive disorder,MDD)患者枕葉活動的減少對視覺認知功能產(chǎn)生影響,枕葉可能是認知功能損傷的起始因素[8]。

研究發(fā)現(xiàn)利用TMS對抑郁癥患者皮層區(qū)域進行刺激后,會產(chǎn)生認知功能的改善,而這種變化可能會對病理狀態(tài)下的大腦起到一個修復(fù)作用[9],能很好改善抑郁癥的認知功能,藥物對抑郁癥患者認知功能改善作用是有限的[10],草酸艾司西酞普蘭片作為一線抗抑郁藥在臨床中廣泛使用,但此類藥物一般2-4周起效,不能快速控制抑郁癥狀。P300是反映大腦認知過程的神經(jīng)電生理指標,當(dāng)受試者對某客體進行認知加工(如注意、記憶、思維)時,神經(jīng)細胞電活動通過疊加從頭顱表面記錄到的腦電位[11],能夠清楚地反映受試者的認知功能。P300在臨床主要應(yīng)用于判定患者的認知功能障礙[12]。

本研究將枕葉做為重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的靶點,探討枕葉rTMS聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭片治療前后抑郁癥患者的P300的改善情況,從而探索抑郁癥患者認知功能的改善,為抑郁癥患者的rTMS治療新靶點提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組患者來自于2019年1-12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身科住院首發(fā)未用藥抑郁癥患者40例,漢族,右利手,男性17例,女性23例,年齡18-45歲,平均(29.108±6.872)歲,受教育時間平均(11.357±4.246)年,將其隨機分配到真刺激組和偽刺激組,真刺激組22例草酸艾司西酞普蘭片治療聯(lián)合枕葉rTMS真刺激,其中男性8例,女性14例,平均年齡(30.142±8.593)歲,平均受教育時間(12.837±3.258)年;偽刺激組18例草酸艾司西酞普蘭片治療聯(lián)合枕葉rTMS偽刺激,其中男性9例,女性9例,平均年齡(28.074±5.205)歲,平均受教育時間(9.877±5.234)年。兩組被試在年齡、文化程度和病程上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標準:①符合精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition,DSM-Ⅴ)重度抑郁障礙(MDD)診斷標準;②漢密爾頓抑郁量表17項(HAMD-17)評分≥18分;③符合入組標準,并知情同意。排除標準:①嚴重軀體疾病;②既往患有腦外傷史或腦外科手術(shù)史;③患者有酒精或物質(zhì)濫用史;④曾患有其他精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。所有被試在實驗前均閱讀并理解實驗程序及注意事項,并簽署知情同意書。本研究已獲得空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批件文號:KY20182047-F-1號),并已在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號:ChiCTR1800019761)。

1.2 方法

1.2.1 研究材料 本研究在rTMS治療前后采用17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評估兩組患者抑郁癥狀的嚴重程度,共17項,得分越高,表示患者的抑郁癥狀越嚴重。

1.2.2 rTMS治療 本研究中所使用經(jīng)顱重復(fù)磁刺激儀為依瑞德磁場刺激儀(MagPro R30,Dantec Medtronic,丹麥,CCY-IA),刺激線圈為100 mm的8字形線圈。靜息運動閾值(RMT)為對患者進行連續(xù)10個刺激引出至少5個>50 μV運動誘發(fā)電位振幅的最小刺激強度[13]。強度80%MT值,叢內(nèi)頻率50 Hz,叢內(nèi)計數(shù)3,叢間頻率5 Hz,叢間計數(shù)10,刺激時間2 s,間歇時間8 s,每次給予40個治療序列,共計1 200次刺激。根據(jù)國際10-20系統(tǒng),rTMS治療靶點位于枕部的Oz點,并與頭皮相切。偽刺激組的治療部位、強度、頻率和次數(shù)同真刺激組,但rTMS線圈與枕部垂直,頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺,但磁場不進入顱骨,無刺激效果。rTMS治療每天2次,每次6 min 32 s,連續(xù)治療20 d。

1.2.3 認知電位P300實驗范式 采用經(jīng)典的聽覺Oddball試驗范式,標準刺激純音設(shè)置為500 Hz與80 dB,偏差刺激設(shè)置為2 000 Hz與85 dB,每個序列中標準刺激的時長均為50 ms;偏差刺激的時長均為50 ms,標準刺激與偏差刺激比為8 ∶2。耳機為Hifiman RE-600,刺激間隔(interstimulus interval,ISI)為500 ms。正式實驗的前10個刺激不做處理。

1.2.4 研究程序 本研究抑郁癥患者服用的抗抑郁藥為草酸艾司西酞普蘭片(商品名:來士普),西安楊森制藥有限公司,國藥準字J20150119,規(guī)格:10 mg×7片,服用方式為口服,每日1次,常用劑量每日10 mg,每日最大劑量可以增加至20 mg,其中,枕葉rTMS真刺激組每日平均藥物劑量(15.037±4.815)mg,偽刺激組每日平均藥物劑量(16.357±3.751)mg,兩組每日藥物劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均在草酸艾司西酞普蘭聯(lián)合枕葉rTMS治療前、后采用HAMD評估抑郁癥狀嚴重程度,并完成Oddball范式。

1.2.5 腦電記錄 采用日本光電公司生產(chǎn)的MEB-2306腦電誘發(fā)電位儀。參考電極置于鼻尖(Reference),接地電極在前額處(Grand,FPz),同時選取雙眼的水平眼電(HEOG)和垂直眼電(VEOG)共4個電極點記錄眼動,電極阻抗小于5 kΩ,采樣率500 Hz,帶通0.05-100 Hz。根據(jù)國際10-20系統(tǒng),記錄Fz和Cz電極點的EEG,分析從刺激前200 ms到刺激后800 ms記錄的腦電波。事件相關(guān)電位(event related potentials,ERP)數(shù)據(jù)分析,由于N2和P3a和P3b的波幅在額中央頂區(qū)最大,因此主要分析Fz和Cz電極點的波幅和潛伏期。N2的波幅和潛伏期是大約在200-350 ms時間窗出現(xiàn)的負波,P3a和P3b的波幅和潛伏期是大約在300-600 ms時間窗出現(xiàn)的正波,緊隨N2帶通為0.1-20 Hz。眨眼、頭動、電極抖動等偽跡先通過獨立成分分析(independent component analysis, ICA)剔除,然后再將波幅大于±75 μV的分段刪去。波幅大于±100 μV者視為偽跡在疊加中被自動剔除。

1.2.6 統(tǒng)計分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件,選取Fz和Cz電極點的N和P3潛伏期和波幅進行重復(fù)測量方差分析,其中刺激類型(2個水平:標準刺激和偏差刺激),時間(2個水平:治療前和治療后)和電極位置(2個水平:Fz和Cz)為組內(nèi)變量,組別(藥物治療聯(lián)合rTMS真刺激組,藥物治療聯(lián)合rTMS偽刺激組)為組間變量。對于不符合正態(tài)分布Mauchly“球?qū)ΨQ”假設(shè)的數(shù)據(jù)通過Greenhouse-Geisser法進行自由度矯正;事后成對比較采用最小顯著性差異法(least significant difference,LSD),顯著性水平設(shè)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組HAMD總分比較

采用2×2重復(fù)測量方差分析比較rTMS治療前后真刺激組和偽刺激組HAMD總分,其中,時間主效應(yīng)顯著(F1,38=346.279,P<0.001),治療后的HAMD總分顯著低于治療前(14.851±3.694vs20.062±4.143,P<0.001)。時間×組別有交互作用,F1,38=4.827,P<0.05。進一步分析表明,真刺激組和偽刺激組治療后的HAMD總分顯著低于治療前的HAMD總分(P<0.001),而治療后,真刺激組和偽刺激組間HAMD總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

表1 兩組治療前后HAMD總分比較Table 1 HAMD scores in two groups before and after

2.2 ERP結(jié)果

采用2×2×2×2的重復(fù)測量方差分析比較藥物聯(lián)合rTMS真刺激組和藥物聯(lián)合rTMS偽刺激組治療前后N2潛伏期的變化。時間主效應(yīng)顯著,F1,38=4.488,P<0.05,表明治療后的N2潛伏期比治療前的潛伏期顯著降低[(177.563±42.145)msvs(213.918±46.204)ms]。

采用2×2×2×2的重復(fù)測量方差分析比較藥物聯(lián)合rTMS真刺激組和藥物聯(lián)合rTMS偽刺激組治療前后P3a潛伏期的變化。時間主效應(yīng)顯著,F1,38=15.572,P<0.001,表明治療后的P3a潛伏期比治療前的潛伏期顯著降低[(316.984±45.592)msvs(334.192±44.229)ms]。時間×組別有交互作用,F1,38=4.293,P=0.046,進一步分析表明,治療前真刺激組P3a潛伏期與偽刺激組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(335.530±44.218)msvs(332.845±44.389)ms,P>0.05];治療后真刺激組P3a潛伏期顯著低于偽刺激組潛伏期[(304.571±56.330)msvs(321.396±45.569)ms,P<0.05,見表2]。

表2 治療前后兩組P3a潛伏期比較Table 2 P3a latency in two groups before and after

采用2×2×2×2的重復(fù)測量方差分析比較藥物聯(lián)合rTMS真刺激組和藥物聯(lián)合rTMS偽刺激組治療前后P3b潛伏期的變化。時間主效應(yīng)顯著,F1,38=56.795,P<0.001,治療后P3b潛伏期比治療前顯著降低[(376.576±45.623)msvs(415.706±48.067)ms]。時間×組別有交互作用,F1,38=14.217,P=0.001;進一步分析表明,治療前真刺激組MMN潛伏期與偽刺激組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(413.523±46.797)msvs(417.889±51.515)ms,P>0.05];治療后,真刺激組MMN潛伏期顯著低于偽刺激組潛伏期[(359.818±47.544)msvs(393.333±48.340)ms,P<0.001,見表3]。

表3 治療前后兩個組P3b潛伏期比較Table 3 P3b latency in two groups before and after

3 討論

抗抑郁藥物的早期療效一直是臨床醫(yī)生和患者關(guān)注的焦點,研究表明抑郁癥狀的早期癥狀改善將預(yù)示著將來能否獲得臨床痊愈[14],本研究選擇Oz點位重復(fù)經(jīng)顱磁刺激為首發(fā)、未用藥抑郁癥患者的治療靶點,經(jīng)過20 d的草酸艾司西酞普蘭片聯(lián)合枕葉rTMS治療,結(jié)果顯示,真刺激組和偽刺激組的抑郁癥狀得到早期改善,HAMD總分均顯著下降,這與以往研究結(jié)果相似[15],可見rTMS可以加速或增強抗抑郁藥物的療效。

認知功能損害是抑郁癥的核心癥狀之一。以往對認知功能的評估多采用量表形式,但量表測定容易受到主觀因素影響。事件相關(guān)電位(event related potentials,ERP)是一種常見的檢測認知功能的方法[16],其內(nèi)源性成分N2和P3與認知過程密切相關(guān),內(nèi)源性成分N2主要功能是幫助監(jiān)測與沖突有關(guān)的認知加工和行為反應(yīng),而且抑郁情緒可能對該過程產(chǎn)生影響[17];研究表明,重度抑郁癥患者N2潛伏期要長于輕度抑郁癥患者。本研究選取首發(fā)、未用藥的抑郁癥患者,連續(xù)20 d在服用草酸艾司西酞普蘭的基礎(chǔ)上聯(lián)合枕葉rTMS,結(jié)果表明,時間的主效應(yīng)是顯著的,治療后N2的潛伏期顯著低于治療前的潛伏期,但是真刺激組和偽刺激組在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能提示枕葉rTMS治療對N2的改善是有限的,也可能由于樣本量小,不足以呈現(xiàn)出顯著差異。因此,枕葉rTMS對N2潛伏期和波幅的影響,可進一步探究。

P300是反映大腦認知過程的神經(jīng)電生理指標,當(dāng)受試者對某客體進行認知加工(如注意、記憶、思維等)時,神經(jīng)細胞電活動通過疊加從頭顱表面記錄到的腦電位,也被稱為認知電位。P300波幅反映的是大腦信息加工時有效資源動員的程度,潛伏期表示大腦對外部刺激進行分類、編碼、識別的速度,是反映精神活動速度的一種生理學(xué)指標。不少研究探討了抑郁癥患者P300潛伏期延長及波幅降低[18];Kemp等[19]研究發(fā)現(xiàn),在聽覺怪球范式任務(wù)中,與對照組相比,患有重度抑郁癥表現(xiàn)出明顯的P300潛伏期延長,研究表明P300可作為抑郁癥認知功能評定的客觀指標[19]。

P300可分為P3a和P3b兩個亞型,P3a為被動注意狀態(tài)下的P300,P3b則為主動注意狀態(tài)下的P300,都是反映大腦認知過程的神經(jīng)電生理指標。當(dāng)受試者對某客體進行認知加工(如注意、記憶、思維)時,神經(jīng)細胞電活動通過疊加從頭顱表面記錄到的腦電位,與被試的精神狀態(tài)和注意力有關(guān)。臨床主要應(yīng)用于判定患者的認知障礙[20]。研究表明,枕葉受損對抑郁癥患者認知功能障礙有重要影響。本研究發(fā)現(xiàn),枕葉rTMS真刺激組治療后P3a和P3b的潛伏期顯著低于治療前的潛伏期,而枕葉rTMS偽刺激組治療前后P3a和P3b的潛伏期差異無統(tǒng)計學(xué)意義,可見,枕葉rTMS物理治療能夠有效改善抑郁癥患者認知加工速度,從而改善認知功能。

rTMS是通過在腦的特定部位給予磁刺激而發(fā)揮抗抑郁作用,有良好的臨床療效[21],在臨床實際操作中對rTMS刺激靶點的選擇與rTMS的治療效果直接相關(guān)[22],一直成為研究熱點,本研究以枕葉為rTMS靶點,選取腦電生理治療MMN成分,連續(xù)的枕葉rTMS治療能夠提高抑郁癥患者的認知加工速度,從而改善患者的認知功能,雖然真刺激和偽刺激組N2的潛伏期在治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但是已有降低的趨勢,因此,在今后的研究中,項目組將擴大樣本量,并開展fMRI,更深入探討枕葉rTMS對抑郁癥患者認知功能的改善。