王安鑄，王志飛，謝雁鳴，高 陽＊＊，張 敏

（1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100089；3.中國人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院 北京 100872）

醒腦靜注射液是在中醫(yī)名方安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上，經(jīng)現(xiàn)代工藝手段提取的新型水溶性靜脈注射液，其主要成分為麝香、冰片、梔子和郁金等，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的功效，臨床上廣泛用于治療腦血管疾病、顱腦損傷、急性中毒、血管性癡呆、病毒性腦炎、癲癇、肺性或肝性腦病等疾病[1]?，F(xiàn)代藥理研究[2-3]表明醒腦靜注射可以作用于體內(nèi)的超氧化物歧化酶、清除腦內(nèi)氧自由基，并能抑制炎癥因子TNF-α、IL-8、IL-1、IL-6的表達(dá)發(fā)揮腦保護(hù)的作用。隨著醒腦靜注射液在臨床中的普及和應(yīng)用，對(duì)真實(shí)世界中醒腦靜注射液臨床應(yīng)用的安全性逐漸受到重視。本研究對(duì)全國22家大型三級(jí)甲等綜合醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital information system，HIS）數(shù)據(jù)庫中使用醒腦靜注射液患者的住院信息進(jìn)行分析，旨在分析真實(shí)世界中腦梗死人群使用醒腦靜注射液疑似過敏反應(yīng)的影響因素，以期減少醒腦靜注射液過敏反應(yīng)的發(fā)生，為指導(dǎo)醒腦靜注射液臨床安全用藥提供參考線索和安全性證據(jù)，為基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的醒腦靜注射液上市后臨床安全性再評(píng)價(jià)研究提供新思路和新方法。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建的HIS數(shù)據(jù)倉庫，選取2006年10月-2015年12月全國22家大型三甲醫(yī)院的HIS數(shù)據(jù)庫中使用醒腦靜注射液的住院患者，包括基本信息表、西醫(yī)診斷信息表、醫(yī)囑信息表等數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化

本研究的數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院，考慮到各家醫(yī)院在同一項(xiàng)目中采納的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)范化處理。參照西醫(yī)第7版《診斷學(xué)》對(duì)診斷信息進(jìn)行規(guī)范化；將數(shù)據(jù)庫中記錄為商品名稱的化學(xué)藥物轉(zhuǎn)化為化學(xué)通用名稱并合并相同項(xiàng)。對(duì)合并用藥，采取合并同種化學(xué)成分的方式對(duì)化學(xué)藥物進(jìn)行規(guī)范，將同類藥物成分但劑型不同的中成藥進(jìn)行合并，其他中成藥保留原始名稱，對(duì)合并用藥的分析均基于標(biāo)準(zhǔn)化后的數(shù)據(jù)。

1.3 研究對(duì)象及數(shù)據(jù)界定

本研究的研究對(duì)象為使用醒腦靜注射液后出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的人群。疑似過敏反應(yīng)人群的界定：使用醒腦靜注射液后立即停藥，并且在24 h以內(nèi)使用抗過敏藥物（苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏、賽庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸鈣等）。

1.4 研究設(shè)計(jì)

根據(jù)數(shù)據(jù)的界定標(biāo)準(zhǔn)，在數(shù)據(jù)庫中使用醒腦靜注射液共有48351患者，其中發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的病歷607例（1.26%），未發(fā)生過敏反應(yīng)病歷47744例。采用回顧性巢氏病例對(duì)照研究（nested case-control study，NCCS）的設(shè)計(jì)方法，以性別相同、年齡±5歲作為配比條件，按照1∶4的方法進(jìn)行匹配，最終納入3035個(gè)數(shù)據(jù)。將研究對(duì)象分為過敏組和對(duì)照組，具體如下：過敏組：開始使用醒腦靜至停止使用的時(shí)間范圍在0-24 h，期間僅使用1次，停止使用后的24 h內(nèi)使用了抗過敏藥物，且使用醒腦靜注射液前與使用中均未使用抗過敏藥物者。對(duì)照組：開始至停止使用醒腦靜注射液時(shí)間>7天，且用藥時(shí)未使用地塞米松注射液、異丙嗪（非那根）、氯雷他定、維生素C注射液、葡萄糖酸鈣注射液等常用抗過敏藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法與軟件

采用Logistic回歸分析的統(tǒng)計(jì)方法，采用SAS.9.2軟件包作為分析軟件。

2 結(jié)果

基于現(xiàn)有HIS數(shù)據(jù)庫信息，結(jié)合臨床實(shí)際情況，考慮最有可能成為過敏反應(yīng)影響因素的有64個(gè)，分別為合并病頻數(shù)前25位（表1）、合并用藥（剔除了苯海拉明、異丙嗪、撲爾敏、賽庚啶、息斯敏、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、依巴斯汀、非索非那定、左西替利嗪、葡萄糖酸鈣后數(shù)前25位（表1）、住院天數(shù)分段、療程分段、單次劑量、日劑量。運(yùn)用條件logistic回歸進(jìn)行數(shù)據(jù)建模分析，采用逐步選擇法篩選變量，對(duì)使用醒腦靜注射液出現(xiàn)疑似過敏反應(yīng)的影響因素進(jìn)行分析判斷。

表1 合并病及合并用藥分布表（前25位）

2.1 合并疾病對(duì)比分析

過敏組與對(duì)照組相比，腦梗死的P值為0.037，回歸系數(shù)估值為正；脫位的P值為0.011，回歸系數(shù)估值為正，提示使用醒腦靜注射液合并腦梗死或脫位時(shí)發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的可能性增加。合并疾病中未見回歸系數(shù)估值為負(fù)數(shù)，提示合并疾病中無醒腦靜注射液過敏反應(yīng)的保護(hù)因素（表2）。

表2 合并疾病影響因素分析結(jié)果

2.2 合并用藥對(duì)比分析

過敏組與對(duì)照組相比，合并用藥中地西泮、門冬氨酸鉀、丙戊酸鈉、碳酸氫鈉、呋塞米、胰島素和疏血通 的P值 分 別 為0.000、0.000、0.015、0.005、0.002、0.001和0.044，回歸系數(shù)估值為正，提示這些因素可能時(shí)使用醒腦靜注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的影響因素；合并用藥中未見回歸系數(shù)估值為負(fù)數(shù)，提示合并用藥中無醒腦靜注射液過敏反應(yīng)的保護(hù)因素（表3）。

表3 合并用藥影響因素分析結(jié)果

2.3 住院天數(shù)對(duì)比分析

過敏組與對(duì)照組相比，住院天數(shù)在4-7天、8-14天、15-28天和>28天時(shí)，P值均為0.000，回歸系數(shù)估值為正，提示住院天數(shù)為4-7天、8-14天、15-28天和>28天可能是使用醒腦靜注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；住院天數(shù)中未見回歸系數(shù)估值為負(fù)數(shù)，提示住院天數(shù)中無醒腦靜注射液過敏反應(yīng)的保護(hù)因素（表4）。

表4 住院天數(shù)影響因素分析結(jié)果

2.4 療程對(duì)比分析

過敏組與對(duì)照組相比，用藥療程在4-7天、8-14天、15-28天和>28天時(shí)，P值均為0.000，回歸系數(shù)估值為正，提示用藥療程為4-7天、8-14天、15-28天和>28天可能是使用醒腦靜注射液發(fā)生疑似過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素；用藥療程中未見回歸系數(shù)估值為負(fù)數(shù)，提示用藥療程中無醒腦靜注射液過敏反應(yīng)的保護(hù)因素（表5）。

表5 用藥療程影響因素分析結(jié)果

2.5 劑量對(duì)比分析

過敏組與對(duì)照組相比，單次劑量分段的回歸系數(shù)估值君為正，P值均>0.05，提示單次用藥劑量與醒腦靜注射的過敏反應(yīng)可能無關(guān)。

3 討論

3.1 合并疾病的分析

腦梗死是臨床常見病，也是醒腦靜注射液的主要適應(yīng)癥。Meta分析結(jié)果[4]肯定了醒腦靜注射液治療腦梗死的療效，中國腦梗死的中西醫(yī)結(jié)合專家指南將其納入治療推薦[5]。不過也有一些對(duì)照試驗(yàn)[6-10]提到了醒腦靜注射液在治療腦梗死時(shí)會(huì)出現(xiàn)紅疹等不良反應(yīng)（差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），本次研究提示真實(shí)世界中腦梗死患者使用醒腦靜注射液時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率增加，需要進(jìn)一步的臨床觀察對(duì)其安全性進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究還發(fā)現(xiàn)合并脫位時(shí)，使用醒腦靜注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率增加。這一現(xiàn)象我們認(rèn)為可能還與腦卒中有關(guān)，首先脫位在腦卒中患者中十分常見，如肩關(guān)節(jié)半脫位在腦卒中患者中的發(fā)生率達(dá)到17%-81%[11]；另外卒中后患者發(fā)生跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，有報(bào)道[12]稱約40%的患者在患病6月內(nèi)出現(xiàn)過跌倒，增加了脫位的幾率。

3.2 合并用藥的分析

醒腦靜注射液與地西泮、門冬氨酸鉀、丙戊酸鈉、碳酸氫鈉、呋塞米、胰島素和疏血通聯(lián)合用藥時(shí)發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性大，其原因可能與配伍不當(dāng)有關(guān)。配伍不當(dāng)是中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的常見原因[13]。中藥制劑組成復(fù)雜，某些成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄機(jī)制目前尚不清楚，與其他藥物配伍使用的時(shí)候可能發(fā)生PH變化、沉淀、渾濁、變色等現(xiàn)象，使不良反應(yīng)發(fā)生幾率增加。

地西泮屬于鎮(zhèn)靜催眠藥苯二氮?類，丙戊酸鈉主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起作用，二者均是臨床常用的抗癲癇藥物[14]。臨床觀察[15,16]顯示醒腦靜注射液和地西泮合用對(duì)于緩解癲癇持續(xù)狀態(tài)有不錯(cuò)的療效，不過地西泮臨床上發(fā)生過敏反應(yīng)十分少見；丙戊酸鈉屬于廣譜的抗癲癇藥物，雖然效果較好，但有效血藥濃度范圍小，不良反應(yīng)多見[17-19]，有小樣本研究[20]觀察發(fā)現(xiàn)醒腦靜聯(lián)合拉莫三嗪、丙戊酸鈉治療老年腦卒中繼發(fā)性癲癇與拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉相比，雖然差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)發(fā)生率高（前者10.53%，后者7.89%）?？紤]到二者與醒腦靜注射液臨床應(yīng)用情況多見，雖然沒有明確的證據(jù)肯定是危險(xiǎn)因素，臨床應(yīng)用時(shí)還是應(yīng)該引起重視。

門冬氨酸鉀鎂注射液是臨床上常用的電解質(zhì)補(bǔ)充藥物，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定PH值為6.2-7.8，臨床上發(fā)生過敏反應(yīng)并不罕見[21,22]。碳酸氫鈉屬于堿性藥物，常規(guī)使用發(fā)生不良反應(yīng)很少見[23,24]。醒腦靜注射液的標(biāo)準(zhǔn)PH為5.0-7.0，對(duì)21批醒腦靜注射液質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn)PH的平均值為6.4，偏酸性[25]。二者與醒腦靜注射液合用時(shí)，是否影響了醒腦靜注射液的PH，使理化性質(zhì)發(fā)生改變誘發(fā)過敏反應(yīng)，還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

有研究[26]考察醒腦靜注射液與9種藥物聯(lián)合配伍后的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液與丹參川芎嗪注射液配伍后穩(wěn)定性出現(xiàn)變化，提示醒腦靜注射液與其他中藥注射液聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能存在問題，雖然觀察的藥物較少，但應(yīng)該引起我們的重視。疏血通注射液的主要原料是水蛭和地龍，是臨床常用的治療缺血性腦血管病的藥物[27]。通過對(duì)32546例疏血通注射液醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)64例，屬于偶見不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中安全性較好[28]。呋塞米是臨床常用的袢利尿劑，文獻(xiàn)報(bào)道與多種藥物存在配伍禁忌[29]。二者與醒腦靜注射液合用時(shí)可能發(fā)生沉淀、渾濁，進(jìn)而成為過敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。

胰島素糖尿病人重要的治療手段，胰島素開始應(yīng)用于臨床時(shí)由于純度和種屬問題過敏較為普遍，不過隨著技術(shù)的進(jìn)步，胰島素過敏已經(jīng)很少見了[30]。中國成年人中糖尿病的總患病率為10.9%，糖尿病前期的患病率為35.7%[31]。面對(duì)如此龐大的患者，醒腦靜注射液和胰島素合用時(shí)過敏風(fēng)險(xiǎn)增加，提示對(duì)于糖尿病病人輸注醒腦靜注射液應(yīng)該慎重。

3.3 住院天數(shù)和療程的分析

住院天數(shù)分段除3天以下、用藥療程除1-3天外，均可能增加使用醒腦靜注射液發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，這也提醒我們?cè)谂R床應(yīng)該醒腦靜注射液時(shí)，應(yīng)考慮短期應(yīng)用。

3.4 本研究的創(chuàng)新性及不足

本研究結(jié)果可以為醒腦靜注射液的臨床應(yīng)用提供思路，特別應(yīng)注意患者的合并疾病、合并用藥、住院天數(shù)和療程。與傳統(tǒng)的隊(duì)列研究相比，巢式病例對(duì)照研究具有低偏倚、高效率的優(yōu)點(diǎn)[32]；研究數(shù)據(jù)來源于HIS數(shù)據(jù)庫，更能反映真實(shí)世界的醫(yī)療水平。考慮到本研究使用的是回顧性數(shù)據(jù)，且研究數(shù)據(jù)也是根據(jù)患者是否使用抗過敏藥物推測(cè)獲得，缺乏過敏反應(yīng)的判斷。因此本研究得到的可疑過敏反應(yīng)影響因素僅做為臨床應(yīng)用的參考，還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。