王金華 盛奎升 張治國 孫付軍 李 慧 宋鳳玲

1.山東省莘縣中醫(yī)醫(yī)院，山東莘縣252400；2.山東省日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東日照276800；3.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟(jì)南250014

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）與絕經(jīng)后女性卵巢功能降低有關(guān)，絕經(jīng)后女性雌激素水平大幅度下降，對破骨細(xì)胞的抑制作用及對成骨細(xì)胞的增殖作用降低，導(dǎo)致骨密度降低，骨骼脆性增加，不僅可引起疼痛、骨骼畸形等癥，還增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，為家庭和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)[1-3]。目前臨床常用治療PMOP的藥物為雌激素、鈣劑等，但有研究表明雌激素補(bǔ)充治療可增加子宮癌變的風(fēng)險(xiǎn)，單純補(bǔ)充鈣劑亦不能降低骨質(zhì)疏松患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。中醫(yī)藥在防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松方面具有治療效果好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，成為當(dāng)下治療PMOP的研究熱點(diǎn)。葛藤為豆科植物野葛的地上部分干燥莖，藥效學(xué)研究表明葛藤提取物可明顯影響血清雌二醇含量和骨鈣素水平[6]，但其對PMOP患者骨代謝是否會產(chǎn)生影響，目前相關(guān)研究較少。本研究納入PMOP患者60例，以鈣爾奇D為基礎(chǔ)治療，探究葛藤提取物分散片治療PMOP的臨床療效及對骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例病例均來自2015年1月至2019年7月于莘縣中醫(yī)院及日照市中醫(yī)院門診治療的PMOP患者。在征得患者知情同意并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組及對照組，每組各30例。對照組平均年齡（58.07±4.12）歲，平均病程（2.78±0.32）年；觀察組平均年齡（59.21±3.97）歲，平均病程（2.93±0.39）年。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 符合《中國骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)（第二稿）》[7]中關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用雙能X線骨密度儀進(jìn)行腰椎骨密度測量，確診為骨質(zhì)疏松癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷[8]辨證為腎虛血瘀型，臨床表現(xiàn)為腰酸背痛、渾身乏力、頭暈?zāi)垦?、健忘恍惚、精神不振、舌淡或者暗紫，脈弦澀等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①自然絕經(jīng)后女性，年齡50～65歲；②符合骨質(zhì)疏松西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為腎虛血瘀型；④簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①既往患有繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或骨代謝疾病者；②半年內(nèi)服用影響骨代謝藥物者；③伴有嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能障礙、惡性腫瘤者；④精神異常、意識障礙等無法交流者；⑤對本試驗(yàn)藥物過敏或不耐受者；⑥有濫用藥物史及酗酒史者；⑦依從性差，無法堅(jiān)持治療者。

1.5 治療方法

對照組：予鈣爾奇D（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10950029，規(guī)格：600 mg/片）1200 mg，口服，每天1次。觀察組在服用鈣片的基礎(chǔ)上加服葛藤提取物分散片（批號：080483），每次5片，每天兩次，飯后服用；4周一個(gè)療程，兩組共治療3個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血液指標(biāo) 治療前后清晨空腹靜脈采血，酶聯(lián)免疫法測定血清中鈣 Ca、P、ALP、E2、BGP、CT的含量。

1.6.2 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]的療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評定。顯效：臨床癥狀或體征完全消失或明顯改善；有效：臨床癥狀及體征有所改善，但仍有癥狀遺留；無效：臨床癥狀及體征無明顯變化，甚至加重。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6.3 腰背部及關(guān)節(jié)處疼痛評分 治療前后采用簡易McGill疼痛問卷（SF-MPQ）對患者進(jìn)行評分。SF-MPQ是在 MPQ 基礎(chǔ)上簡化而來，由三項(xiàng)指標(biāo)組成：①疼痛評定指數(shù)（PRI）；②視覺模擬評分（VAS）；③現(xiàn)有疼痛強(qiáng)度（PPI）。PRI根據(jù)具體程度分別對應(yīng) 0～3分。所選的分?jǐn)?shù)之和為 PRI 總分。VAS 指標(biāo)0分代表無痛，10 分代表劇痛，患者根據(jù)自身疼痛程度在相應(yīng)分?jǐn)?shù)下畫線。PPI指標(biāo)在 0～5分選擇，0 分代表無痛，5分代表劇痛。SF-MPQ 總分為三個(gè)項(xiàng)目分?jǐn)?shù)之和。PRI、PPI 由患者報(bào)告，第三者填寫，VAS由患者自行畫線[9]。

1.6.4 中醫(yī)證候積分 參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]以腎虛血瘀型主要癥狀制作中醫(yī)證候積分量表，對患者進(jìn)行評分。中醫(yī)癥候量化評分有主癥表現(xiàn)為有腰痛、下肢痛，按無、輕、中、重分別賦0、2、4、6分；次癥表現(xiàn)為有腰部壓痛、膝腿無力、下肢肌肉萎縮、手足不溫、面色白，按無、輕、中、重分別賦 0、1、2、3 分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料應(yīng)用（）表示，正態(tài)分布者采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者比較釆用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響

治療前，兩組患者血清Ca、P、ALP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清Ca、P水平提高，ALP水平下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組血清Ca、P水平稍有提高，與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），ALP水平降低，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組血清Ca、P水平高于對照組，ALP水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響（，mmol/L）

表1 葛藤提取物對血清Ca、P、ALP的影響（，mmol/L）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 n Ca P ALP治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 1.94±0.12 2.02±0.11 0.96±0.24 1.02±0.22 73.34±26.69 68.96±13.84*觀察組 30 1.83±0.10 2.14±0.15*# 0.94±0.21 1.08±0.19*# 74.28±25.24 55.92±26.75*#t值 0.242 6.852 0.264 5.422 0.122 9.477 P值 0.752 0.000 0.638 0.000 0.922 0.000

2.2 葛藤提取物對血清E2、BGP、CT的影響

治療前，兩組患者血清E2、BGP、CT水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清BGP、E2水平提高，CT水平下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組血清E2、BGP、CT水平治療后與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清CT水平低于對照組，E2、BGP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 葛藤提取物對血清中 E2、BGP、CT的影響 （）

表2 葛藤提取物對血清中 E2、BGP、CT的影響 （）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 n E2（pmol/L） BGP（ng/L） CT（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 30 30.12±4.92 36.28±5.25 1.29±0.12 1.33±0.17 1.17±0.15 0.98±0.12觀察組 30 29.45±10.32 41.24±5.62*# 1.32±0.14 1.62±0.11*# 1.20±0.17 0.83±0.09*#t值 0.193 7.326 0.172 4.893 0.255 5.012 P值 0.845 0.000 0.894 0.000 0.671 0.000

2.3 兩組患者腰背疼痛量表及中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者腰背疼痛評分、中醫(yī)證候積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組腰背疼痛評分及中醫(yī)證候積分皆低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對照組腰背疼痛評分治療后低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中醫(yī)證候積分無明顯改善，與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組腰背疼痛評分及中醫(yī)證候積分皆低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 葛藤提取物對患者腰背疼痛積分及中醫(yī)證候積分的影響（，分，n=30）

表3 葛藤提取物對患者腰背疼痛積分及中醫(yī)證候積分的影響（，分，n=30）

注：與治療前對比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別 疼痛評分 中醫(yī)證候積分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 17.07±0.59 4.85±0.61* 57.99±10.03 54.82±9.77觀察組 16.42±0.66 5.26±0.51*# 58.49±9.86 42.74±9.65*#t值 0.237 8.496 0.195 9.975 P值 0.792 0.000 0.822 0.000

2.4 兩組患者臨床療效的比較

治療后，觀察組總有效率為90.0%，對照組總有效率為76.7%，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 葛藤提取物對患者臨床療效的影響[n（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)評價(jià)

治療組有1例，對照組有2例出現(xiàn)便秘癥狀，考慮可能與服用鈣爾奇D有關(guān)；未發(fā)現(xiàn)兩組患者服用中藥相關(guān)不良反應(yīng)；兩組患者治療期間均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病，其以骨量減少，骨纖維結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易導(dǎo)致骨折為特征。隨著我國人口老齡化的增加，其發(fā)生率逐年增高，其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者可占80%[11]。雌激素在促進(jìn)骨骼形成、吸收及鈣調(diào)節(jié)，維持骨代謝方面發(fā)揮重要作用，絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平急速下降，骨骼代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，骨吸收大于骨形成，骨流失加快，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，出現(xiàn)腰背疼痛、骨痛、駝背、身材矮小甚至骨折等癥狀[12-13]。骨質(zhì)疏松目前已成為老年女性面臨的主要健康問題，其疼痛癥狀及骨折的高發(fā)生率嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[14-15]。西醫(yī)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松以補(bǔ)鈣為主，鈣爾奇D是臨床常用的藥物，其主要成分為碳酸鈣以及維生素D3，不僅可以為機(jī)體補(bǔ)充鈣的攝入，還可促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨質(zhì)的形成[16]。但有研究表明，單獨(dú)使用鈣爾奇D效果有限，且長期應(yīng)用鈣劑，易導(dǎo)致高鈣血癥、結(jié)石等不良反應(yīng)[17]。

PMOP歸于祖國醫(yī)學(xué)中“腰痛”“骨痿”“骨痹”等范疇。腎主骨生髓，腎精的充足與否直接影響骨的生長發(fā)育及堅(jiān)固與否；肝主筋，約束骨骼，肝腎同源化生精血充養(yǎng)骨骼；脾化生氣血，榮養(yǎng)四肢肌肉、骨骼。因此現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病是以腎虛為主，并與肝脾密切相關(guān)的衰退性疾病。此外，氣血瘀滯是骨質(zhì)疏松并伴隨疼痛的主要原因[18]。葛藤雖為葛根的非藥用部位，但研究發(fā)現(xiàn)其含有大量的人體必需氨基酸和礦物質(zhì)元素，藥用價(jià)值近年來受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。葛藤提取物分散片主要成分為葛根素、大豆苷，研究表明，其可明顯影響血清雌二醇、骨鈣素水平及鈣的代謝，并通過抑制破骨細(xì)胞的活性，改善骨代謝而達(dá)到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的作用[6]。

本研究結(jié)果顯示，葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D可增加血鈣及血磷水平，療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示葛藤提取物分散片與鈣爾奇D具有協(xié)同作用，可能通過多種作用機(jī)制綜合調(diào)控骨代謝，促進(jìn)鈣、磷的利用，減少鈣、磷的流失。降鈣素是由甲狀腺細(xì)胞分泌的一種激素，直接作用于骨骼，參與調(diào)節(jié)鈣的代謝。其可促進(jìn)骨髓對血漿中鈣的攝入，抑制骨自溶，減少骨髓向血中釋放鈣的含量。雌激素可直接誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，維持骨量[19]，還可促進(jìn)降鈣素的分泌及維生素D3的活性促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收。骨質(zhì)疏松癥患者的骨吸收速度大于骨形成，ALP可直接反映破骨細(xì)胞的代謝活性，ALP升高是由骨吸收亢進(jìn)所致[20]。BGP被認(rèn)為是成骨細(xì)胞的敏感指標(biāo)，在骨細(xì)胞分化及骨吸收等過程中發(fā)揮重要作用，檢測其血清水平，可有效反映骨形成情況[21]。觀察組治療12周后，ALP、CT水平顯著降低，E2、BGP顯著升高，與對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中醫(yī)證候積分改善及臨床有效率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），且不良反應(yīng)較少，提示葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D治療可顯著改善骨代謝，抑制骨的高轉(zhuǎn)運(yùn)狀態(tài)，促進(jìn)骨形成，從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的，降低患者的疼痛程度，臨床療效顯著。

綜上所述，葛藤提取物分散片聯(lián)合鈣爾奇D治療PMOP患者可提高血清雌二醇水平，改善鈣、磷及骨代謝，促進(jìn)骨形成，降低疼痛程度，且無明顯不良反應(yīng)，臨床療效顯著，療效優(yōu)于單純服用鈣爾奇者，值得臨床進(jìn)一步研究推廣以及應(yīng)用。但本試驗(yàn)樣本量小，觀察周期較短，臨床證據(jù)尚顯不足，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)規(guī)模，以提供更充分地臨床證據(jù)，同時(shí)需要進(jìn)一步開展動物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以探討其作用機(jī)制。