趙孟強，李 青，張鳳亞，趙雪芳，龔興若，黃春霞

(河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

小兒咳嗽變異性哮喘是以長期反復發(fā)作性干咳為主要臨床表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘[1]，成為引起學齡前期和學齡期兒童慢性咳嗽的常見病種之一。本病以刺激性、持續(xù)性咳嗽或反復發(fā)作時間超過1個月為特征，多在呼吸道感染、接觸冷熱空氣、油煙異味或情緒激烈等因素刺激下表現(xiàn)加重。小兒咳嗽變異性哮喘相較典型哮喘而言，沒有明顯的喘息、胸悶、氣促等臨床癥狀，又稱為隱匿型哮喘、過敏性哮喘或不典型哮喘。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，有超過40%的咳嗽變異性哮喘患者最終可能發(fā)展為典型哮喘[2]。對于咳嗽變異性哮喘患兒的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要臨床意義。目前臨床上常規(guī)使用止咳、抗生素等治療方法使病情得不到根本控制，治療周期較長，加重經(jīng)濟負擔[3]。近年來，中醫(yī)藥治療小兒咳嗽變異性哮喘的作用逐漸得到重視。本研究觀察了疏風止咳方聯(lián)合孟魯司特治療小兒咳嗽變異性哮喘的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標準 西醫(yī)診斷標準參照《中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂)》[4]標準制定：①持續(xù)咳嗽>4周，通常為干咳，常在運動、夜間和(或)凌晨發(fā)作或加重；②臨床上無感染征象，或經(jīng)過抗生素長時間治療無效；③抗哮喘藥物診斷性治療有效；④排除其他原因引起的慢性咳嗽。中醫(yī)診斷標準參照國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司《22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案(合訂本)》[5]中的咳嗽風邪襲肺證制定：陣發(fā)性干咳或嗆咳，咽癢，遇冷空氣、異味等因素突發(fā)或加重，或夜臥晨起咳嗽加劇，干咳無痰或少痰，舌苔薄白，脈浮或緊。

1.2納入標準 ①年齡2～12歲；②符合上述小兒咳嗽變異性哮喘西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證分型；③近1個月未使用激素及支氣管舒張劑治療；④病程小于1年；⑤簽署相關(guān)知情同意書。

1.3排除標準 ①依從性差或主動要求退出本研究者；②私自使用其他藥物治療者；③治療期間，病情加重或發(fā)生藥物過敏者；④有先天性心臟疾病或經(jīng)檢查肝腎功能不全者。

1.4一般資料 選取2019年1月—2020年1月就診于河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科門診的咳嗽變異性哮喘患兒70例，按照隨機數(shù)字表法分為2組：對照組35例，男22例，女13例；年齡3～12(5.7±2.3)歲；病程1～8(3.90±1.80)個月。觀察組35例，男24例，女11例；年齡3～11(5.7±2.2)歲；病程1～7(3.83±1.70)個月。2組患兒的年齡、性別、病程經(jīng)統(tǒng)計學處理差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核并批準(2019-KY-068)。

1.5治療方法 對照組給予孟魯司特鈉咀嚼片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20083372；規(guī)格：10 mg/片)治療，年齡<5歲4 mg/次，5～12歲5 mg/次,每晚睡前口服1次。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予疏風止咳方顆粒隨癥加減治療(由河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院中藥房提供顆粒劑)，組方：蜜麻黃3～4g、苦杏仁4～8g、清半夏6～9g、陳皮5～8 g、炒紫蘇子6～10 g、款冬花6～8 g、荊芥6～10 g、防風6～10 g、川芎6～12 g、甘草3 g。每日1劑，早晚2次分服。2組患兒連續(xù)治療4周。

1.6觀察指標

1.6.1臨床治療效果 根據(jù)積分法判定，采用尼莫地平法計算積分減少指數(shù)。積分減少指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床控制：臨床癥狀消失或基本消失，積分減少指數(shù)≥90%；顯效：輕微咳嗽，無需用藥，70%≤積分減少指數(shù)<90%；好轉(zhuǎn)：偶有咳嗽，發(fā)作時需用藥方能緩解,30%≤積分減少指數(shù)<70%；無效: 臨床癥狀無改善或加重，積分減少指數(shù)<30%。

1.6.2中醫(yī)癥狀評分 參照《中醫(yī)兒科病證診斷療效標準》[6]擬定標準，對主要觀察的中醫(yī)癥狀進行評分。①咳嗽程度。重度：晝夜頻繁咳嗽或陣咳，嚴重影響休息和日常生活5分；中度：頻繁咳嗽，但不影響休息和日常生活3分；夜間或晨起偶有咳嗽1分；無咳嗽0分。②咳痰：咳痰多3分，痰量較多2分，咳痰較少1分，無咳痰0分。③咽癢：咽癢重3分，咽癢較重2分，咽癢較輕1分，無咽癢0分。

1.6.3炎癥指標 治療前后分別抽取2組患兒的靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細胞介素-4(IL-4)水平、嗜酸性粒細胞(EOS)計數(shù)。

1.6.4復發(fā)率 療程結(jié)束后隨訪3個月，統(tǒng)計2組患兒復發(fā)率。以再次出現(xiàn)咳嗽變異性哮喘的臨床癥狀為復發(fā)。

2 結(jié) 果

2.12組患兒臨床療效比較 觀察組臨床控制14例，顯效11例，有效7例，無效3例，總有效率91.4%；對照組臨床控制9例，顯效8例，有效8例，無效10例，總有效率71.4%。觀察組總有效率明顯高于對照組(2=4.629，P<0.05)。

2.22組患兒治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后2組患兒中醫(yī)癥狀總積分、各單項中醫(yī)癥狀(咳嗽、咳痰及咽癢)積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組風邪襲肺型咳嗽變異性哮喘患兒治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組患兒治療前后血清IL-4水平和EOS計數(shù)比較 治療后2組患兒血清IL-4水平和EOS計數(shù)均明顯下降(P均<0.05)，且觀察組均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組風邪襲肺型咳嗽變異性哮喘患兒治療前后血清IL-4水平和EOS計數(shù)比較

2.42組患兒復發(fā)率比較 在3個月隨訪周期中，觀察組復發(fā)6例(18.8%)，對照組復發(fā)10例(31.2%)，觀察組復發(fā)率明顯低于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(2=3.896，P<0.05)。

3 討 論

小兒咳嗽變異性哮喘是不典型哮喘或哮喘前期，反復發(fā)作的咳嗽變異性哮喘會進一步損傷氣道和肺功能，最終發(fā)展為哮喘[7]?，F(xiàn)代研究提示，小兒咳嗽變異性哮喘與典型哮喘的發(fā)病機制具有一致性，哮喘出現(xiàn)咳嗽、咳痰及喘息等臨床癥狀是由于炎癥反應和氣道收縮所致[8]。以嗜酸性粒細胞為主的多種炎性細胞、炎癥因子共同參與了咳嗽變異性哮喘的發(fā)病過程，導致易感個體的氣道炎癥反應，慢性炎癥反應引起氣道發(fā)生廣泛而多變的可逆性氣流受限。小兒支氣管黏膜比較脆弱，對抵御外界病毒、細菌等感染的能力相對較低，也容易引發(fā)氣道發(fā)生炎癥反應[9]。小兒咳嗽變異性哮喘一年四季均可發(fā)病，且多在氣候多變、冷熱交替的春秋時節(jié)出現(xiàn)。當有過敏體質(zhì)或家族遺傳傾向的易感兒童受到外界環(huán)境的冷熱空氣、油煙等特殊氣味、劇烈活動后或情緒激烈等因素刺激時，EOS和IL-4的增加和聚集均能促進呼吸道炎癥浸潤并加劇局部炎癥反應，氣道平滑肌收縮從而使氣道狹窄，反應性增高，最終引發(fā)或加重患兒咳嗽。

目前臨床常用治療小兒咳嗽變異性哮喘以吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、支氣管擴張劑、白三烯受體拮抗劑(LRTA)作為主要推薦藥物[10]，此外還有抗組胺藥及抗過敏藥等。白三烯是引起咳嗽變異性哮喘重要炎癥介質(zhì)之一，孟魯司特作為一種白三烯受體拮抗劑，對白三烯受體有高度的親和性與選擇性，具有抗炎與抗過敏的作用。其作用機制是阻斷人體氣道平滑肌中的白三烯與受體之間的相互結(jié)合，改變血管通透性，抑制炎性細胞聚集和炎性介質(zhì)的釋放，改善氣道平滑肌的炎性浸潤，減輕氣道的慢性炎癥和充血水腫，降低氣道的高反應性，從而達到控制炎癥、緩解支氣管痙攣及氣流受限目的[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，以孟魯司特為代表的抗白三烯類藥物在臨床治療咳嗽變異性哮喘的使用過程中，在一定程度上彌補了糖皮質(zhì)激素治療上的不足，長期服用可減輕哮喘癥狀和改善肺功能[12]。孟魯司特鈉雖然效果顯著，但崔秀麗[13]研究發(fā)現(xiàn)，長期服用孟魯司特會導致患兒出現(xiàn)腹瀉、嘔吐、水腫等不良反應。在本研究中，因觀察時間短，并發(fā)生明顯不良反應。

小兒咳嗽變異性哮喘以反復發(fā)作的刺激性、持續(xù)性干咳或嗆咳作為特征性臨床表現(xiàn)。在祖國醫(yī)學中，古現(xiàn)代諸多學者將其多歸為“風咳”范疇?！吨T病源候論》記載：“一曰風咳，欲語因咳言不得竟是也。”《醫(yī)學入門·雜病·咳嗽》中也有“風乘即咳，咳則鼻塞聲重，口干喉癢，語未竟而咳”的相關(guān)論述。風邪為標，認為風邪是誘發(fā)咳嗽的主要原因，該病感風即發(fā)，咽癢即咳，咳嗽時發(fā)時止，體現(xiàn)了“風盛則痙”的風邪特征。俞景茂認為“風邪”致病為要，風咳致以痙攣，日久入絡，加之小兒肺脾體虛，風痰交織，內(nèi)伏于肺，咳嗽遷延難愈[14]。風邪易從口鼻、皮毛腠理侵襲而入，肺開竅于口鼻，皮毛乃肺之所合，肺為嬌臟，故風邪襲人，以肺居多。小兒五臟六腑發(fā)育尚不完善，肺常不足，外風犯表，傷及肺衛(wèi)，肺衛(wèi)失固，不易祛邪外出，風邪伏于肺絡，肺氣宣降失衡，氣逆而上，發(fā)而咳嗽。《保嬰撮要·咳嗽》中云：“肺乃脆嫩之臟，而司腠理，若腠理不密，風邪外侵，蘊結(jié)于肺，而變咳嗽諸癥?！毙鞓s謙等[15]認為，“風邪”為標，是咳嗽變異性哮喘發(fā)病的主要誘因，痰瘀互結(jié)，壅阻氣道，咳嗽易復?！肮植偬怠?，咳嗽日久不愈，傷及肺氣，脾肺互為母子相生，子病犯母，而損傷脾胃，脾胃困乏，而津液輸布失司，水濕凝聚為痰，上貯于肺。小兒咳嗽反復，或因咳久傷氣，或因宿痰伏肺壅塞氣機，久病入絡，導致體內(nèi)氣血流行不暢，漸而成瘀，瘀血阻絡，內(nèi)外合邪，病勢纏延難愈[16]。肺氣失暢而致久病成瘀，故治療久咳時加用川芎、桃仁等活血化瘀藥，使氣行血暢，利于宣降肺氣。所以在臨床治療該病時，疏風與化痰兼并，活血則貫穿始終。本組方以疏風止咳、化痰平喘、活血通絡為治療原則。麻黃發(fā)散風寒，宣肺平喘?！吨髦蚊卦E》中道“麻黃味之甘、辛，氣味輕薄，輕清而浮。其之所用去寒邪一也，肺經(jīng)本二也，發(fā)散風寒三也……”《本草經(jīng)疏》中有云：“衛(wèi)中風寒之邪既散，則上來諸證自除矣。”對麻黃疏散體表風寒之邪也有相關(guān)論述?？嘈尤手箍绕酱?，降利肺氣?！侗静萁?jīng)疏》云：“杏仁潤利而下行，苦溫而散滯，則咳逆上氣除矣?！薄秱摗分姓撌鲋未街幸惨月辄S配杏仁居多。麻杏相配，一宣一降，祛風邪兼理喘咳，共為君藥；治痰用藥，一味止咳不易取效，清半夏、陳皮、炒紫蘇子、款冬花等藥相伍以降氣化痰，潤肺止咳為臣藥；宋康常用荊芥、防風，荊芥辛溫，善于發(fā)散上焦風寒；防風為“風藥之潤劑”，兩藥相使為用，長于祛風止痙、散寒解表[17]；川芎活血通絡為佐藥；甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理研究報道，麻黃所含的活性成分主要為麻黃堿類生物堿和揮發(fā)油，麻黃堿產(chǎn)生擬腎上腺作用，具有松弛支氣管平滑肌、抗過敏等作用。麻黃炮制后化學成分變化，增強了止咳平喘的功效?？嘈尤仕嘈尤受漳軌虍a(chǎn)生微量的氫氰酸，氫氰酸可對呼吸中樞產(chǎn)生抑制作用，使呼吸運動趨于平緩，從而起到鎮(zhèn)咳平喘的作用[18]。半夏、款冬花有鎮(zhèn)咳平喘的作用。疏風宣肺之品如荊芥、防風有較好抗炎癥、抗過敏作用，且川芎有改善血液循環(huán)、抗過敏之用。諸藥并用，以宣降肺氣，祛風散寒，疏通經(jīng)絡，則喘咳諸證自除。

本研究結(jié)果表明，疏風止咳方聯(lián)合孟魯司特治療風邪襲肺型小兒咳嗽變異性哮喘，緊貼臨床、立方嚴謹，既符合臨床治療規(guī)范，又發(fā)揮了中醫(yī)藥辨證施治的優(yōu)勢，實現(xiàn)了個體化治療，取得了良好的臨床療效，可有效緩解咳嗽變異性哮喘患兒癥狀，減輕患兒局部炎癥反應，并降低小兒咳嗽變異性哮喘的復發(fā)率，易于家長接受，值得臨床進一步推廣研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。