李明樂 李盼欣 張志光 張勇

摘 要：為了解決鹽酸萘甲唑啉現有合成工藝落后、質量控制標準低等問題，對鹽酸萘甲唑啉合成工藝進行了研究。以ICH Q11對化學藥品研發(fā)與生產的相關規(guī)定為指導，設計一條從源頭控制雜質產生的合成路線。以1-萘乙酸為起始原料，依次經過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應得到目標化合物，并對各步驟進行工藝參數優(yōu)化。結果表明，酰胺化反應中，以二氯甲烷為溶劑，n（1-萘乙酸）∶n（二碳酸二叔丁酯）∶n（氨水）= 1∶1.2∶1.2時，收率為88.6%;脫水反應和加成環(huán)合反應中，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，后處理易操作且獲得的中間體純度高;成鹽反應中，n（萘甲唑啉游離堿）∶n（36%鹽酸）= 1∶1.48時，收率為90.1%;經工藝參數優(yōu)化后的4步反應的總收率為50.83%，產品中未檢出歐洲藥典所列的4種雜質，也沒有產生新的雜質。合成工藝反應條件相對溫和，后處理簡單，可為鹽酸萘甲唑啉的工業(yè)化生產提供理論基礎。

關鍵詞：有機合成化學;鹽酸萘甲唑啉;合成工藝;質量源于設計;1-萘乙酸

中圖分類號：R971.3 文獻標識碼：A

doi：10.7535/hbkd.2021yx03008

Study on the synthesis process of naphazoline hydrochloride

LI Mingle1， LI Panxin1， ZHANG Zhiguang1， ZHANG Yong1，2

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，Hebei 050018，China;

2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province，Shijiazhuang，Hebei 050018，China）

Abstract：In order to solve the problems of out-of-date synthesis process and lag-behind quality control standards of naphazoline hydrochloride，the synthesis process of aimed product was studied.According to the relevant regulation of ICH Q11 on the development and manufacture of drug substances，the modified synthesis route was designed to control the generation of impurities based on the concept of quality by design.Using 1-naphthylacetic acid as the starting material，the target compound was obtained through amidation reaction，amide dehydration reaction，catalytic addition-cyclization reaction and salt formation reaction.The results show as follows：In the amidation reaction，using dichloromethane as the solvent，n（1-naphthylacetic acid）∶n（di-tert-butyl dicarbonate）∶n（ammonia）=1∶1.2∶1.2，the yield is 88.6%;In the dehydration reaction and the addition-cyclization reaction，N，N-dimethylformamide is used as the solvent，the workup procedure is simple and the intermediate purity is high;In the salt formation reaction，n（naphazoline free base）∶n（36% hydrochloric acid）=1∶1.48，the yield is 90.1%.The overall yield of the four-step reaction after optimization of the reaction conditions was 50.83%.The four impurities listed in the European Pharmacopoeia were not detected in the product，and no new impurities were produced.The synthesis process have advantages of mild reaction condition and operational simplicity，so the result provide a theoretical basis for the industrial production of naphazoline hydrochloride.

Keywords：

organic synthesis chemistry;naphazoline hydrochloride;synthesis process;quality by design;1-naphthylacetic acid

鹽酸萘甲唑啉（naphazoline hydrochloride），化學名為2-（1-萘甲基）-4，5-二氫-1H-咪唑鹽酸鹽，結構式如圖1所示[1]。它是一種能快速起效的咪唑啉類擬交感神經激動劑，能夠收縮眼內或鼻內小動脈血管[2]，用于滴眼劑或滴鼻劑等非處方藥，治療眼部充血或鼻塞癥狀[3-5]。

文獻報道的鹽酸萘甲唑啉合成方法按起始原料的不同分為2大類，第1大類方法以1-萘乙酸為起始原料，有2種合成方式。其一是1-萘乙酸在鹽酸存在下與乙二胺反應得到鹽酸萘甲唑啉[6]。這種方法的缺點是，反應需要在240 ℃高溫條件下進行，并且以苯作為萃取劑制得粗品，粗品需經大孔樹脂柱脫色處理得到目標產物。其二是使用四氧化三鐵納米粒促進1-萘乙酸與乙二胺發(fā)生的酰胺化和分子內環(huán)合反應，并使用苯共沸蒸餾除去環(huán)合過程中產生的水，收率只有30%[7]。第2大類方法以1-萘乙腈為起始原料，目標產物的獲得有3種方式。1）1-萘乙腈先與異丙醇或異丁醇在鹽酸作用下生成亞胺酯活性中間體，亞胺酯再與乙二胺反應得到目標物[8]。亞胺酯容易水解，反應需要嚴格控制無水條件。2）在1-萘乙腈與乙二胺發(fā)生反應的過程中加入硫化氫或能夠原位產生硫化氫的含硫催化劑（包括二硫化碳、硫化鈉或硫脲等），可以在相對溫和的條件下獲得目標產物[9-10]。文獻中未提及催化劑的去除方法。3）采用硫代乙酰胺為催化劑，1-萘乙腈可以與乙二胺發(fā)生反應得到目標化合物，反應條件相對較溫和且產率較高[11]。反應過程中硫代乙酰胺首先與乙二胺反應，原位產生的硫化氫可以催化1-萘乙腈與乙二胺反應生成產物，伴生的2-甲基-2-咪唑啉具有水溶性，可以方便水洗去除。

對于鹽酸萘甲唑啉原料藥，歐洲藥典[12]明確了4個雜質結構（如圖 2所示）。雜質A為工藝雜質或降解雜質，可歸結為分子內環(huán)合反應不完全，或由于咪唑啉結構中的亞胺鍵不穩(wěn)定開環(huán)產生;雜質B是由雜質A繼續(xù)深度降解產生，也可能是采用第1類方法時未反應的起始原料殘留;雜質C是采用第2類方法時未反應的起始原料殘留;雜質D是由起始原料的位置異構體衍生而來[13-14]。

為了全面控制雜質對目標產品的關鍵質量屬性（CQA）的影響，結合對藥典中涉及的雜質的來源進行分析，可以從2方面入手進行源頭控制。一方面，采用更加有優(yōu)勢的咪唑啉成環(huán)方法，控制環(huán)合后開環(huán)反應的趨勢，從而控制雜質A，B和C的產生;另一方面，考慮到物料特性或操作條件的改變，越靠近生產工藝的初始階段，則影響原料藥質量的可能性就越小[15]，可以通過延長合成步驟，使產生雜質D的前體在多步驟的后處理過程中予以清除。

綜上所述，設計以1-萘乙酸為起始原料，依次經過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應得到目標化合物。1-萘乙酸是一種植物生長調節(jié)劑，作為農藥有著廣泛的應用，可以視為市售化學品[16-17]。而且通過酰胺化和酰胺脫水2步反應的后處理過程對位置異構雜質的清除作用，降低了雜質D的產生風險。在得到1-萘乙腈后，通過乙二胺與硫代乙酰胺原位生成的硫化氫的催化作用，使加成環(huán)合過程更加容易且完全。該路線基于ICH對化學藥品研發(fā)與生產的相關規(guī)定，從反應方法和起始物料的選擇2個方面綜合考慮，從源頭上控制原料藥中的雜質，滿足藥品對產品質量的嚴格要求，反應路線如圖3所示。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Bruck-400型核磁共振儀，瑞士布魯克公司提供;X-4精密顯微熔點測定儀，上海精密科學儀器有限公司提供;ZF-2三用紫外分析儀，上海市安亭電子儀器廠提供;電熱鼓風干燥箱，天津市泰斯特儀器有限公司提供;LC/MS-2020液相色譜質譜聯用儀，日本島津公司提供。

1-萘乙酸，二碳酸二叔丁酯，三氟乙酸酐（TFAA），硫代乙酰胺（TAA），乙二胺（EDA），由阿拉丁試劑有限公司提供;其他試劑均由天津市永大化學試劑有限公司提供。

1.2 試驗方法

1.2.1 酰胺化反應（化合物1的合成）

將96.82 g（0.52 mol）1-萘乙酸加入到500 mL二氯甲烷中，攪拌使其溶解，然后加入16.61 g（0.21 mol）吡啶和42.43 g（0.624 mol）氨水。控制溫度為20 ～ 25 ℃，滴加136.18 g（0.624 mol）二碳酸二叔丁酯，滴畢，室溫反應3 ～ 4 h。采用TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）∶V（乙酸）= 20∶20∶1）監(jiān)測反應終點。抽濾，干燥后得到85.33 g白色結晶狀固體，收率為88.6%，熔點為180.1 ～ 184.5 ℃。1H-NMR（600 MHz，DMSO）δ 8.08（d，J=8.4 Hz，1H），7.91（d，J=7.8 Hz，1H），7.80（d，J=7.8 Hz，1H），7.58（s，1H，NH2），7.55 ～ 7.42（m，5H），7.01（s，1H，NH2），3.87（s，2H，Ar-CH2）。

1.2.2 酰胺脫水反應（化合物2的合成）

依次將80.01 g（0.432 mol）化合物1，118.39 g（1.17mol）三乙胺加入到125 mL N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌使原料充分溶解。冰水浴降溫至-10 ℃，滴加113.52 g（0.54 mol）三氟乙酸酐，通過控制滴加速度使反應溫度維持在-10～-5 ℃，滴畢，維持該溫度反應1 h。TLC（展開劑：V（石油醚）∶V（乙酸乙酯） = 5∶1）監(jiān)測反應終點。向反應體系中滴加500 mL水，滴畢，在0～10 ℃攪拌30 min。抽濾，得到化合物2的粗品。將粗品用500 mL甲苯溶解，水洗滌（50 mL×3），無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮除去溶劑，放冷固化后得到66.41 g淺黃色固體，收率為91.9%，熔點為33.5～37.2 ℃。1H-NMR（600 MHz，CDCl3）δ 7.83（d，J=8.4 Hz，1H），7.77（d，J=7.8 Hz，1H），7.74（d，J=7.8 Hz，1H），7.53～7.47（m，3H），7.38（m，1H），3.96（d，J=7.2 Hz，2H）。

1.2.3 加成環(huán)合反應（化合物3的合成）

將65.04 g（0.389 mol）化合物2和46.76 g（0.778 mol）乙二胺、2.93 g（0.039 mol）硫代乙酰胺依次加入到65 mL N，N-二甲基甲酰胺中，100～105 ℃反應3 h。TLC（展開劑：V（二氯甲烷）∶V（甲醇）=10∶1）監(jiān)測反應終點。停止加熱，待反應體系降溫至45 ℃，向反應瓶中緩慢滴加260 mL水，室溫攪拌1 h，抽濾，減壓干燥，得到白色固體粉末70.76 g，收率為86.5%（文獻[10]收率為84.0%），熔點為114.9～120.1 ℃。1H NMR（600 MHz，DMSO）δ 8.15（d，J=8.4 Hz，1H），7.92～7.90 （m，1H），7.81～7.79（m，1H），7.54～7.49（m，2H），7.48～7.42（m，2H），6.31（s，1H，NH），3.89（s，2H，Ar-CH2），3.37（s，4H，2×CH2）。

1.2.4 鹽酸萘甲唑啉（化合物4）的合成及精制

將67.30 g（0.32 mol）化合物3加入到280 mL無水乙醇中，攪拌15 min使原料充分溶解，室溫下滴加55.34 g（0.47 mol）鹽酸。加畢，繼續(xù)攪拌15 min，抽濾，減壓干燥，得到鹽酸萘甲唑啉粗品71.14 g，收率為90.1%。

向上步反應得到的70.00 g粗品中加入350 mL 95%乙醇，攪拌加熱回流，待固體全部溶解后，加入3.50 g活性炭脫色10 min。抽濾，濾液在-5～0 ℃攪拌1 h，至析晶完全。抽濾，將濾餅用無水乙醇洗滌（20 mL×3），50 ℃真空干燥3 h，得到白色結晶56.07 g，產率為80.1%，純度為100% [HPLC面積歸一化法：色譜柱Waters Symmetry C8 （4.6 mm×250 mm，5 μm）;以乙腈為流動相A，以1.57 g/L辛烷磺酸鈉溶液 （含0.5%乙酸） 為流動相B，進行梯度洗脫;檢測波長為280 nm，柱溫30 ℃，流速為1.0 mL/min]。1H-NMR（600 MHz，DMSO）δ 10.41（s，2H，NH·HCl），8.10（d，J=8.4，1H），8.00（m，1H），7.95（d，J=8.4 Hz，1H），7.63～7.58（m，3H），7.55（m，1H），4.41（s，2H，Ar-CH2），3.81（s，4H，2×CH2）。13C NMR（126 MHz，DMSO）δ 169.92，133.88，131.70，129.31，129.22，128.98，128.61，127.36，126.66，126.18，123.82，44.73，29.79。

2 結果與討論

2.1 酰胺化反應影響因素

羧酸轉化為酰胺的常用方法是將羧酸在氯化試劑（如氯化亞砜）的作用下轉化為酰氯，然后和氨水反應制得酰胺，但會產生大量的氯化氫和二氧化硫等酸性氣體。參考文獻[18]，使用二碳酸二叔丁酯作為羧酸的活化試劑，將1-萘乙酸轉化為化合物5（見圖4），與氨水發(fā)生氨解反應得到化合物1，化合物1以固體的形式從反應液中析出。

實驗中發(fā)現，如果按照預想首先使用二碳酸二叔丁酯活化羧酸，然后再滴加氨水進行氨解反應，過程中生成一個不能繼續(xù)轉化的新點，經柱層析分離鑒定為化合物6，推測其是在活化過程中生成的化合物5和另外一分子的1-萘乙酸發(fā)生交換反應。得到的化合物6相對穩(wěn)定，不能被氨水氨解。為了避免化合物6的生成，通過改變加料順序，氨水先于二碳酸二叔丁酯加入反應體系，1-萘乙酸與二碳酸二叔丁酯反應生成的化合物5可以優(yōu)先與氨水反應，生成化合物1，反應機理如圖4所示。

考查了二碳酸二叔丁酯和氨水配比對收率的影響，如表1所示。從反應成本及產品質量角度考慮，最終選擇采用n（1-萘乙酸）∶n（二碳酸二叔丁酯）∶n（氨水）=1∶1.2∶1.2作為配比參數進行反應。

2.2 酰胺脫水反應影響因素

參考文獻[19]—文獻[21]報道的方法，使用三氟乙酸酐-三乙胺為脫水劑。該反應的影響因素主要包括反應溫度、物料配比和后處理方法等。根據文獻報道及同類型反應經驗，將反應溫度控制在-10～-5 ℃，反應即可順利進行。物料配比對反應收率的影響結果如表2所示。由表2可知，三氟乙酸酐用量少于1.25 eq時，原料反應不完全;三氟乙酸酐用量大于1.25 eq時，反應產生了更多的副產物。因此，三氟乙酸酐的用量選擇1.25 eq進行反應為最優(yōu)條件。選用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，用量小，且后處理方便。

2.3 加成環(huán)合反應影響因素

參考文獻[11]，將催化量的硫代乙酰胺首先和乙二胺反應生成硫化氫，硫化氫分子可以快速與氰基發(fā)生加成反應，生成亞氨基硫代羧酸中間體，該中間體作為橋梁可以和乙二胺在相對溫和的條件下反應，得到萘甲唑啉游離堿。試驗過程中發(fā)現，如果不添加反應溶劑，乙二胺即是反應物又是反應溶劑，后處理困難。選擇用N，N-二甲基甲酰胺作為反應溶劑進行反應，反應結束后加水淬滅反應，產物以固體的形式析出，通過過濾可除去反應中產生的水溶性雜質。

反應溫度和反應時間對收率的影響結果如表3所示，溫度較低時，反應速率慢且反應不完全;溫度過高，反應收率無明顯變化。因此，反應溫度控制在100～105 ℃為最優(yōu)條件。

2.4 成鹽精制反應影響因素

實驗過程中發(fā)現1.48 eq的鹽酸恰好可使化合物3反應完全轉化為化合物4。從反應效果及成本考慮，最終選擇1.48 eq的鹽酸進行成鹽反應。另外，重結晶溶劑對反應收率的影響結果如表4所示，發(fā)現使用95%乙醇為重結晶溶劑時收率最高。

3 結 語

以鹽酸萘甲唑啉原料藥產品質量標準中雜質的控制為研究目標，通過對藥典中涉及的雜質來源進行分析，從起始原料的選擇和反應工藝2方面進行源頭控制。起始原料選擇方面：以市售化學品1-萘乙酸為起始原料，依次經過酰胺化、酰胺脫水、催化加成環(huán)合和成鹽等4步反應得到目標化合物，通過多步化學轉化和后處理過程，位置異構體雜質得到了有效控制和清除。反應工藝方面：在酰胺化反應中，通過改變加料順序減少副產物的生成，從而提高中間體純度;脫水反應以三氟乙酸酐-三乙胺為脫水劑，在相對溫和的條件下實現了酰胺到腈的轉化;加成環(huán)合反應中，通過加入催化量的硫代乙酰胺，原位產生硫化氫，在相對溫和的條件下反應得到萘甲唑啉游離堿;成鹽精制反應中，n（萘甲唑啉游離堿）∶n（36%鹽酸）= 1∶1.48時，可使成鹽反應充分，選用95%乙醇為重結晶溶劑，收率質量較為理想。通過優(yōu)化工藝參數，4步反應總收率達到50.83%。

完成了鹽酸萘甲唑啉原料藥的實驗室規(guī)模實驗，對于中試以及工業(yè)化放大生產，需要對工藝風險評估、技術轉移方案的制訂和實施等方面進行逐步推進，針對是否存在規(guī)模效應、原材料來源、設備、控制參數等變化因素對質量、收率的影響進行深入研究[22]，驗證其應用價值。

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