陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

世界衛(wèi)生組織在2020年世界艾滋病日的前夕發(fā)布公告[1]指出：侵襲人體免疫系統(tǒng)的病原體，導(dǎo)致人類(lèi)產(chǎn)生獲得性免疫缺陷綜合征，即俗稱(chēng)艾滋病(AIDS)的病原體：人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus，HIV)，自1981年被確認(rèn)至今，已奪走了近3300萬(wàn)人的生命。HIV是嚴(yán)重危害人類(lèi)身體健康和生命的病毒性傳染病的病原體，也是全球社會(huì)主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。為應(yīng)對(duì)AIDS的傳播，國(guó)際社會(huì)作出了協(xié)調(diào)一致的努力，服務(wù)范圍不斷擴(kuò)大。全世界醫(yī)藥工作者也奮力拼搏，潛心研究，已獲得6大類(lèi)抗HIV新藥：HIV核苷、核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NRTI)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTI)、HIV 蛋白酶抑制藥(protease inhibitors，PI)、整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(integrase strand transfer inhibitor，INSTI)、CD4細(xì)胞融合酶抑制藥和CCR5受體拮抗藥；以及由6大類(lèi)抑制藥組合成50多種單方或復(fù)方抑制藥。有利于開(kāi)展“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”( highly active anti-retroviral therapy，HAART)，俗稱(chēng)雞尾酒療法( cocktail therapy)。此外，在有效預(yù)防、診斷、治療和護(hù)理HIV感染及其伴隨的機(jī)會(huì)感染的措施也越來(lái)越多，HIV感染及其AIDS已從一種致死性傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽?、可治的慢性傳染性疾病，使HIV攜帶者能夠過(guò)上普通人的生活。聯(lián)合國(guó)艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署(joint united nations programme on HIV/AIDS，UNAIDS)于2015 年9 月，在美國(guó)召開(kāi)的第七十屆聯(lián)合國(guó)大會(huì)上通過(guò)的《2030年可持續(xù)發(fā)展議程》，提出“2030 年終結(jié)HIV感染”。為實(shí)現(xiàn)此項(xiàng)愿景，UNAIDS力推“90-90-90” AIDS防治目標(biāo)。即：到2020年，診斷發(fā)現(xiàn)并知曉自身感染狀況的感染者和患者比例達(dá)到90%以上；符合治療條件的感染者和患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒(antiretroviral，ARV)藥治療的比例達(dá)到90%以上；接受抗ARV治療的感染者和患者治療成功率達(dá)到90%以上。UNAIDS希望到2030年，上述“90-90-90”目標(biāo)分別提高到“95-95-95”，終止AIDS流行的愿景。實(shí)現(xiàn)這一宏大愿景，意味著AIDS不再是全球重大社會(huì)公共衛(wèi)生威脅。2019年7月16日UNAIDS發(fā)布一份新報(bào)告指出，減少HIV新發(fā)感染、提升治療可及性和終結(jié)AIDS相關(guān)死亡的進(jìn)展速度正在放緩。有些國(guó)家取得了令人矚目的成果，而另一些國(guó)家卻面臨著HIV新發(fā)感染和AIDS相關(guān)死亡人數(shù)攀升的威脅。急需更多政治領(lǐng)導(dǎo)力來(lái)終結(jié)AIDS。首先，要有充足的資金投入，充分滿(mǎn)足防控藥物的可及性。終結(jié)AIDS，應(yīng)關(guān)注人，而非疾病本身，要為滯后的人群和地區(qū)制定路線圖，采取基于人權(quán)的方式覆蓋到那些受AIDS影響最嚴(yán)重的人們。關(guān)鍵人群及其性伴侶占全球新增HIV感染人數(shù)達(dá)半數(shù)以上，約54%。據(jù)WHO報(bào)告，截至2019年底，估計(jì)全球還有3800萬(wàn)人感染HIV。而新感染病例全球約有170萬(wàn)人。“90-90-90”目標(biāo)的進(jìn)展在不同地區(qū)和國(guó)家差異迥然。再加上2019年末爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球蔓延，至今尚無(wú)終止的跡象，影響2020年“90-90-90”的階段目標(biāo)和2030年終止AIDS愿景的實(shí)施。UNAIDS呼吁全世界各國(guó)領(lǐng)導(dǎo)者、醫(yī)藥科技工作者和各行各業(yè)的有識(shí)之士為實(shí)現(xiàn)此項(xiàng)遠(yuǎn)大的愿景，各盡所能付出應(yīng)有的貢獻(xiàn)，盡可能募捐基金，提供醫(yī)療用品的可及性。對(duì)從事新藥研發(fā)和研究的醫(yī)藥工作者，在前期取得成績(jī)的基礎(chǔ)上，應(yīng)再接再厲，積極研發(fā)預(yù)防疫苗，開(kāi)發(fā)高效低毒新型的抗ARV藥物，著眼于長(zhǎng)效、低耐藥性和價(jià)廉的抗HIV新品種，使廣大患者減少用藥量，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在已開(kāi)發(fā)的6大類(lèi)新藥中，HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥是最有潛力的品種之一，人體細(xì)胞中無(wú)相應(yīng)的整合酶，HIV整合酶抑制藥在HIV復(fù)制過(guò)程中，能阻斷催化病毒DNA與宿主染色體DNA的整合，減輕新藥研發(fā)的干擾，成為抑制HIV的新靶點(diǎn)。截至2020年已批準(zhǔn)上市有4個(gè)品種；①拉替拉韋鉀(raltegravir potassium，RAL)美國(guó)默克公司(2007)；②唉替拉韋(elvitegravir，EVG)，美國(guó)Gilead公司(2012)；③多替拉韋鈉(dolutegravir sodium，DTG)，美國(guó)Gilead公司(2013)；④比克拉韋鈉(bictegravir sodium，BIC)，美國(guó)Gilead公司(2018)。HIV整合酶抑制藥單藥使用療效不佳，易產(chǎn)生耐藥株，與其他抗ARV聯(lián)用或組成2～4種藥復(fù)方制劑，呈現(xiàn)出很強(qiáng)的抗ARV活性[1-2]。

由英國(guó)葛蘭素史克公司控股，美國(guó)輝瑞大藥廠和日本鹽野義制藥公司持股的ViiV醫(yī)療保健公司是一家專(zhuān)門(mén)從事抗HIV/AIDS新藥研發(fā)的公司。近期推出了HIV整合酶抑制藥(cabotegravir)及與美國(guó)強(qiáng)生制藥公司的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥利匹韋林(rilpivirine，RPV)組合成為長(zhǎng)效復(fù)方制劑。每月或隔月肌內(nèi)注射CAV和RPV一次懸浮緩釋注射液，能達(dá)到長(zhǎng)效抑制HIV復(fù)制的療效。Cabotegravir暫譯名為卡波拉韋，亦譯為卡博拉韋、卡博特羅、卡波特格雷韋等。英文化學(xué)名為N-((2，4-difluorophenyl) methyl)-6-hydroxy-3-methyl-5，7-dioxo-2，3，5，7，11，11a-hexahydro(1，3)oxazolo[3，2-a]pyrido[1，2-d]pyrazine-8-carboxamide，中文化學(xué)名為N-((2，4-二氟苯基)甲基)-6-羥基-3-甲基-5，7-二氧代-2，3，5，7，11，11a-六氫(1，3)噁唑(3，2-a)并吡啶(1，2-d)并吡嗪8-甲酰胺。英文縮稱(chēng)CAV，代號(hào)GSK744。卡波拉韋有肌注緩釋混懸注射液和片劑2種劑型。片劑的穩(wěn)定成分是鹽酸鹽，商品名為Vocabria?，CAV片劑不能單藥用于治療HIV感染，只能作為檢測(cè)和替補(bǔ)用藥，適用于成人HIV感染者，經(jīng)抗ARV藥治療后，RNA≤50拷貝(c.)·mL-1，且無(wú)治療失敗史，對(duì)CAV和RPV均無(wú)已知或懷疑耐藥性，在肌內(nèi)注射CAV和RPV 之前，用口服片劑評(píng)估注射液的耐藥性，其次，在CAV和RPV注射治療期間，錯(cuò)過(guò)一次注射給藥時(shí)，用口服片劑補(bǔ)救。鹽酸利匹韋林(rilpivirine hydrochloride)由美國(guó)強(qiáng)生制藥公司屬下的揚(yáng)森制藥公司研制，為非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，可單用或其與其他抗ARV藥聯(lián)用，組成雞尾酒療法。2011年5月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。商品名edurant?，只有一種含25 mg堿基片的劑型，英文化學(xué)名為4-((4-((4-[(E)-2-cyanoethenyl]-2，6-)-2-dimethylphenyl)amino)2-Pyrimidinyl)amino)benzonitrile monohydrochloride，英文縮稱(chēng)RPV。中文化學(xué)名為4-((4-((4-[(E)-2-氰乙烯基]-2，6-)-2-[二甲苯基]氨基)2-嘧啶基)氨基)苯甲腈單鹽酸鹽。美國(guó)FDA已批準(zhǔn)3種復(fù)方制劑：complera?(2011)、odefsey?(2016)和juluca?(2017)。2021年美國(guó)和歐盟相繼批準(zhǔn)上市的CAV懸浮緩釋肌內(nèi)注射液與RPV懸浮緩釋肌內(nèi)注射液共包裝聯(lián)用的長(zhǎng)效制劑，屬于第4種復(fù)方制劑。商品名vocabria?，該復(fù)方新制劑預(yù)防HIV感染的活性比恩曲他濱(FTC)與替諾福韋二吡呋酯(TDF)的二元復(fù)方抑制劑(商品名Truvada?)的有效性高89%，95%CI(68，96)%。2019年7月3日和2019年7月30日ViiV公司分別向美國(guó)食品藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)提出每月注射一次的復(fù)方新藥上市申請(qǐng)(new drug application，NDA)。2020年1月10日該公司收到FDA長(zhǎng)效復(fù)方制劑的完整回復(fù)函，2020年11月18日獲得FDA突破性的治療指定，給以?xún)?yōu)先評(píng)審的待遇。2020年10月21日歐洲、中東、非洲三地區(qū)(EMEA)人用藥品委員會(huì)(committee for medicinal products for huma，CHMP)對(duì)于復(fù)方長(zhǎng)效制劑給予積極評(píng)價(jià)，建議批準(zhǔn)上市。2021年1月13日和2021年1月21日，首款長(zhǎng)效注射治療HIV感染新藥分別被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)上市。商品名均為Vocabria?。此前，加拿大衛(wèi)生廳于2020年9月9日首先批準(zhǔn)上市。2021年2月24日，ViiV公司向美國(guó)FDA提交補(bǔ)充新藥申請(qǐng)(sNDA)，擴(kuò)大長(zhǎng)效復(fù)方制劑的使用范圍，允許隔月肌內(nèi)注射CAV和RPV一次，以穩(wěn)定的方案治療病毒學(xué)抑制的成年人HIV感染。批準(zhǔn)上市日期尚待定[3-7]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)[3-7]

1.1致畸、致突變 為期2年對(duì)CAV對(duì)進(jìn)行小鼠和大鼠的致癌性實(shí)驗(yàn)。按血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)估算，分別給雄、雌小鼠喂飼推薦人用劑量(recommended human dose，RHD) 8倍和7倍時(shí)，未觀察到小鼠接觸CAV后腫瘤發(fā)生率隨服藥量升高而上升；給大鼠喂飼為推薦約為RHD 的26倍，也未出現(xiàn)與藥物相關(guān)腫瘤發(fā)生率的上升。CAV無(wú)基因毒性，體外細(xì)菌逆向回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴瘤染色體畸變實(shí)驗(yàn)和嚙齒動(dòng)物體內(nèi)微核試驗(yàn)均為陰性。

1.2對(duì)生殖能力的影響 按AUC估算，雄大鼠接觸CAV超過(guò)RHD的20倍，雌大鼠接觸量超過(guò)28倍，均未觀察到大鼠對(duì)生育能力的影響。

2 臨床藥理毒理學(xué)[3-7]

2.1作用機(jī)制[3-7]①CAV通過(guò)與整合酶活性位點(diǎn)結(jié)合，阻斷ARV脫氧核糖核酸(DNA)整合鏈轉(zhuǎn)移步驟，達(dá)到抑制HIV整合酶的作用，這是HIV復(fù)制周期必需的步驟。用純化的重組HIV-1整合酶進(jìn)行鏈轉(zhuǎn)移試驗(yàn)，CAV抑制整合酶鏈轉(zhuǎn)移的50%濃度(IC50)均值為3.0 nmol·L-1；②RPV是HIV-1的二芳基嘧啶NNRTI，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)，抑制HIV-1的復(fù)制。RPV不抑制人細(xì)胞的DNA聚合酶α、β和γ。

2.2藥效學(xué)[3-7]

2.2.1細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抗HIV的活性 ①CAV在人外周血單核細(xì)胞系(peripheral blood mononuclear cell，PBMCs)和人腎上皮293細(xì)胞系中，對(duì)HIV-1實(shí)驗(yàn)室病毒株B亞型(n=4)有抗HIV-1活性，抑制50%有效濃度(EC50)均值為0.22～1.7 nmol·L-1。CAV在PBMC細(xì)胞系中，對(duì)24株臨床分離株，包括(HIV-1A、B、C、D、E、F和G亞型及M組各3株，O組3株)也有HIV-1活性，EC50均值為0.19 nmol·L-1(范圍：0.02～1.06 nmol·L-1，n=24)。對(duì)B亞型臨床分離株的EC50為0.05 nmol·L-1(范圍為0.02～0.50 nmol·L-1，n=3)。對(duì)臨床的HIV-2分離株，EC50中位數(shù)為0.12 nmol·L-1(范圍：0.10～0.14 nmol·L-1，n=4)。

②RPV對(duì)原發(fā)性廣泛的HIV-1分離株，包括M組(a、B、C、D、F、G和H亞型)有抗HIV-1活性，其EC50在0.07～1.01 nmol·L-1(0.03～0.37 ng·mL-1)之間，而且對(duì)O組原發(fā)性分離株的EC50值在2.88～8.45 nmol·L-1(1.06～3.10 ng·L-1)之間。

2.2.2細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)抗HIV藥之間的拮抗作用 ①CAV在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，與NNRTI的利匹韋林或NRTI的恩曲他濱(emtricitabine)、拉米夫定(lamivudine)或替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)聯(lián)用無(wú)拮抗作用。

②RPV在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，與NNRTI的依非韋倫(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)或奈韋拉平(nevirapine)；NRTIs的去羥肌酐(didanosine)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine，)、替諾福韋二吡呋酯(TFV DP)或齊多夫定(zidovudine)；安普那韋(amprenavir)、硫酸阿扎那韋(atazanavir sulfate)、達(dá)如那韋(darunavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)，沙喹那韋(saquinavir)或替拉那韋(tipranavir)；CD4細(xì)胞融合抑制劑恩夫韋肽(enfuvirtide)；CCR5受體拮抗藥馬拉韋羅(maraviroc)；或HIVINSTI拉替拉韋(raltegravir)等都無(wú)拮抗作用。

2.2.3在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)培育抗HIV藥病毒的耐藥株 ①CAV用人淋巴瘤細(xì)胞系(MT-2)使HIV-1ⅢB病毒株連續(xù)傳代，篩選CAV對(duì)HIV整合酶的耐藥病毒株，發(fā)現(xiàn)整合酶出現(xiàn)氨基酸取代，CAV對(duì)HIV的易感性降低，Q146L氨基酸取代，活性降為原來(lái)的0.217%～0.769%；S153Y取代，活性降為原來(lái)的0.119%～0.357%；I162M取代，活性降為原來(lái)的0.357%。HIV整合酶發(fā)生單一氨基酸T124A取代，活性降為原來(lái)的0.135%～0.909%。若同時(shí)發(fā)生T124A和S153Y雙氨基酸取代，活性降為原來(lái)的0.152%～0.278%，T124A和I162M雙取代，活性降為原來(lái)的活性降為原來(lái)的0.357%在細(xì)胞培養(yǎng)內(nèi)，將攜帶帶整合酶替代位點(diǎn)Q148H、Q148K或Q148R的病毒進(jìn)行傳代，獲得C56S、V72I、L74M、V75A、T122N、E138K、G140S、G149A和M154I氨基酸取代耐藥株，CAV對(duì)HIV敏感性從50%下降至24.4%。

②RPV用不同來(lái)源、不同亞型的野生型HIV-1和對(duì)NNRTI耐藥的HIV-1篩選RPV的耐藥株。經(jīng)常出現(xiàn)氨基酸取代，對(duì)HIV敏感性降低，包括L100I、K101E、V106I和A、V108I、E138K和G、Q、R、V179F和I、Y181C和I、V189I、G190E、H221Y、F227C，以及M230I和L的RPV表型。

2.2.4臨床試驗(yàn)分離耐藥株 匯總代號(hào)FLAIR和ATLAS的Ⅲ期試驗(yàn)，出現(xiàn)7例(1.2%)患者經(jīng)CAV聯(lián)用RPV后，病毒學(xué)失敗，連續(xù)2次檢測(cè)，HIV-1 RNA≥200 c·mL-1，與抗ARV療法的結(jié)果相似。7個(gè)病例中，有6例出現(xiàn)基線后耐藥性數(shù)據(jù)，相關(guān)的氨基酸取代為K101E、V108I、E138A、E138K或H221H/L；其中5例對(duì)HIV表型敏感性下降低至原來(lái)的0.141%～0.417%。此外，6例CAV與RPV聯(lián)用的患者，有4例(66.7%)病毒學(xué)失敗，出現(xiàn)與INSTI耐藥相關(guān)的氨基酸取代，Q148R(n=2)，CAV對(duì)HIV耐藥表型的敏感性分別下降至原來(lái)的0.20%和0.11%，G140R取代(n=1)，下降至原來(lái)的0.143%，N155H取代(n=1)，下降至原來(lái)的33.3%。

2.2.5交叉耐藥性 臨床試驗(yàn)研究所已觀察到CAV與RPV之間存在交叉耐藥性。CAV對(duì)重組HIV-1株NL432敏感性下降至<20.0%，重組病毒含有：G118R、Q148K、Q148R、T66K+L74M、E92Q+N155H、E138A+Q148R、E138K+Q148K/R、G140C+Q148R、G140S+Q148H/K/R、Y143H+N155H和Q148R+N155H等氨基酸替代物，范圍在1.2%～19.6%之間。氨基酸取代更換為E138K+Q148K和Q148R+N155H，敏感性分別下降至1.2%和10.6%。

2.2.6心臟電生理學(xué) ①CAV 每12 h口服CAV片劑150 mg，為每日推薦口服劑量的10倍，QT間期延長(zhǎng)無(wú)任何臨床意義。每12 h口服卡波拉韋3劑×150 mg，其Cmax幾何均值分別約為推薦口服卡波拉韋30 mg在穩(wěn)態(tài)時(shí)的2.8倍或每月推薦肌注卡波拉韋緩釋混懸液注射400劑量幾何均值的5.4倍。

②RPV 每天口服一次RPV25 mg的推薦劑量，QT間期延長(zhǎng)無(wú)任何臨床意義。每天一次服RPV 25 mg，Cmax穩(wěn)態(tài)均值為247 ng·mL-1，比推薦每月肌內(nèi)注射RPV緩釋混懸注射液600 mg，在Cmax穩(wěn)態(tài)的均值高1.7倍。成人健康受試者每天一次口服RPV 75 mg或300 mg。為推薦口服劑量的3倍或12倍，經(jīng)基線和安慰劑調(diào)整后，QTcF間期的延長(zhǎng)時(shí)間最大均值的95%置信上限差異分別為10.7 ms，95%CI(15.3)% ms，和23.3 ms，95%CI(28.4)%ms。每天一次，口服RPV 75 mg和RPV 300 mg，在穩(wěn)態(tài)Cmax均值約為推薦劑量的4.4倍和11.6倍，也高于每月肌注RPV緩釋混懸液600 mg的穩(wěn)態(tài)的Cmax。與推薦的口服RPV劑比較，相應(yīng)的Cmax比值分別為2.6和6.7倍。

2.3藥動(dòng)學(xué)[3-7]

2.3.1治療開(kāi)始前為期1個(gè)月的藥物導(dǎo)入期 ①吸收 CAV：?jiǎn)未慰诜﨏AV 30 mg(1片)，達(dá)到Cmax的中位時(shí)間Tmax為7 d，進(jìn)食高脂餐服藥，與空腹比較，AUC(0-inf) 幾何均值比與90%置信限為1.14，90%CI(1.02，1.28)%。RPV：為期1個(gè)月的藥物導(dǎo)入期，單次口服1片RPV 25 mg，達(dá)到Cmax的中位時(shí)間tmax為3～4 d，進(jìn)食高脂餐服藥，與空腹比較，AUC(0-inf)，幾何均值比與90%置信限為1.72，90%CI(1.36，2.16)%。

②分布 CAV：>99.8%；血與血漿的比值為0.52；腦脊液與血漿濃度比值的中位數(shù)及范圍為0.003，范圍為(0.002～0.004)。RPV：與人血漿蛋白的結(jié)合率為99.7%；血與血漿的比值為0.7；腦脊液與血漿濃度比值的中位數(shù)為0.01，范圍為低于定量下限(BLQ)～0.02。

③消除 CAV：半衰期(t1/2)均值為5.6～11.5周。RPV：半衰期(t1/2)均值為13～28周。

④代謝 CAV：代謝途徑主要為UGT1A1酶，少量為UGT1A9酶。RPV：RPV代謝途徑主要為CYP3A酶。

⑤排泄 CAV：主要經(jīng)代謝排泄，帶14C放射性總量的27%從尿液排泄，無(wú)原形藥；59%從糞便排泄，47%為原型藥。RPV：主要經(jīng)代謝排泄，帶14C放射性總量的6%從尿液排泄，原形藥<1%；85%從糞便排泄，47%為原型藥。

2.3.2藥物導(dǎo)入期結(jié)束后首次用藥及每月治療的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) ①CAB 導(dǎo)入期口服CAB 30 mg，每天一次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為145(1125，3748)μg·h·mL-1、Cmax=8.0(5.3，11.9) μg·mL-1和間隔24 hCtau=4.6(2.8，7.5) μg·mL-1；初始注射劑量，皮下注射RPV600 mg，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為1591(714，3245) μg·mL-1、Cmax=8.0(5.3，11.9) μg·mL-1和間隔24小時(shí)Ctau=1.5(0.65，2.9) μg·mL-1；每月治療劑量為皮下注射RPV400 mg，每月一次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為2415(1494，3645) μg·h·mL-1、Cmax=4.2(2.5，6.5) μg ·mL-1和間隔24小時(shí)Ctau=2.8(1.7，4.6) μg。

②RPV 導(dǎo)入期口服RPV 25 mg，每天一次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為2 083(1 125，3 748) μg·h·mL-1、Cmax=116(48.6，244 ng·mL-1和隔24小時(shí)Ctau=78.9(32.2，180) ng·mL-1；初始注射劑量，皮下注射RPV900 mg，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為41 069(20 062，76 855) ng·h ·mL-1、Cmax=139(87.6，219) ng·mL-1和隔24小時(shí)Ctau=37.2(19.4，69.2)；每月治療劑量為皮下注射RPV600 mg，每月一次，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，AUC0-tau幾何均值為65 603(37 239，113 092) ng·h ·mL-1、Cmax=116(66.8，199) ng·mL-1和隔24小時(shí)Ctau=82.2(47.5，140) ng·mL-1。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃開(kāi)展CAV治療HIV 45批次，有3批數(shù)據(jù)不全或撤銷(xiāo)試驗(yàn)，剩下42批納入13 301例受試者，其中Ⅰ期臨床22批75例；Ⅰ/Ⅱ期臨床1批，155例；Ⅱ期臨床，8批1109例；Ⅱ/Ⅲ期臨床，1批，4570例，Ⅲ期臨床8批，7067例，Ⅳ期臨床1批325例。其中，CAV與RPV聯(lián)用，13批，納入4408例受試者；Ⅰ期臨床3批86例；Ⅰ/Ⅱ期臨1批，155例；Ⅱ期臨3批，650例；Ⅲ期臨床6批3517例。在美國(guó)FDA和歐盟批準(zhǔn)上市之際，只剩下一批售后市場(chǎng)考察的四期臨床尚在進(jìn)行中，其余41批已全部完成臨床試驗(yàn)。研發(fā)公司已在刊物公開(kāi)發(fā)表七篇臨床研究詳細(xì)數(shù)據(jù)，受篇幅限制，只列舉3篇有代表性的臨床研究報(bào)告數(shù)據(jù)[3-7]。

3.1.1臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①簽署知情同意書(shū)時(shí)，感染HIV-1，且未接受ARV治療，年齡≥18歲的男、女患者。②由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)醫(yī)療評(píng)估，包括病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和心臟監(jiān)測(cè)等確定受試者健康狀況。③女性受試者如具有生育潛力，必須同意在服用研究藥物最后一劑后至少6個(gè)月內(nèi)使用避孕措施，并了解藥物濃度在服用末次劑量后最長(zhǎng)1年內(nèi)是可測(cè)量的。④有可能生育的女性患者的男性伴侶受試者必須同意使用方案中規(guī)定的避孕方法之一。⑤男性體質(zhì)量≥50 kg，女性體質(zhì)量≥45 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在18.5～31.0 kg·(m2)-1范圍內(nèi)。⑥丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、堿性磷酸酯酶和膽紅素≤1.5倍正常上限(ULN)，若膽紅素分級(jí)，直接膽紅素<35%，則可接受分離膽紅素>1.5倍ULN。⑦用Bazett公式校正的QT間期(QTcB)<450 ms。篩選前12個(gè)月中至少兩次血漿HIV-1 RNA測(cè)量值<50 c·mL-1[3-7]。

3.1.2臨床試驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①篩查后3個(gè)月內(nèi)或研究前乙型肝炎病毒表面抗原或丙型肝炎病毒抗體呈陽(yáng)性化。②有慢性肝病史，或已知肝臟或膽道異常(吉爾伯特綜合征或無(wú)癥狀膽結(jié)石除外)。③研究前違禁藥物或乙醇篩查呈陽(yáng)性。④人體免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢測(cè)呈陽(yáng)性。⑤研究者認(rèn)為可能干擾藥物吸收、分布、新陳代謝或排泄或使參與者無(wú)法接受研究藥物的任何狀況。⑥充血性心衰、癥狀性心律不齊、心絞痛、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的病史及臨床上重要的心血管疾病或重要的心臟病史。⑦在篩選前的6～12個(gè)月確認(rèn)HIV抑制到<50 c·mL-1之后，任何血漿HIV-1 RNA測(cè)量值> 200 c·mL-1或2次或更多次血漿HIV-1 RNA測(cè)量值≥50 c·mL-1。⑧研究者的判斷，有重大自殺風(fēng)險(xiǎn)的受試者[3-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) 用快照算法在48周時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)失敗的受試者(HIV-1RNA≥50 c·mL-1，時(shí)限為 48周，病毒學(xué)失敗的定義為經(jīng)每4周1次肌內(nèi)注射長(zhǎng)效CAB和RPV的非劣抗病毒治療方案，持續(xù)48周以上，通過(guò)隨訪分析窗口期內(nèi)，最后進(jìn)行的治療中HIV-1 RNA測(cè)量。確定使用快照算法，在48周時(shí)出現(xiàn)受試者的HIV-1 RNA≥50 c·mL-1[3-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①用快照算法在48周時(shí)出現(xiàn)HIV-1RNA <200 c·mL-1的受試者人數(shù)，時(shí)限為 48周。②確診的病毒學(xué)衰竭(CVF)、HIV-1 RNA的絕對(duì)值、與基線值發(fā)生變化、CD4 +淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的絕對(duì)值與與基線值變化的受試者人數(shù)，時(shí)限為第8，12，20，24，32和40周。③疾病進(jìn)展的受試者人數(shù)、患有嚴(yán)重不良事件(Non-SAE)、嚴(yán)重不良事件(SAE)、嚴(yán)重事件受試者的數(shù)量、血液學(xué)參數(shù)的絕對(duì)值、血液學(xué)參數(shù)的絕對(duì)值血液學(xué)參數(shù)從基線的變化的受試者數(shù)量，時(shí)限為：截至第48周。④第48周在內(nèi)的一段時(shí)間內(nèi)血液學(xué)參數(shù)的嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板、紅細(xì)胞平均微粒體積、紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞平均微粒體積、紅細(xì)胞、血細(xì)胞比容、血紅蛋白、ALT、堿性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酐激酶(CK)、白蛋白、膽紅素、直接膽紅素、肌酐、總二氧化碳(CO2)、氯化物、葡萄糖、磷酸鹽、鉀、鈉、尿素、脂肪酶、肌酐清除率的絕對(duì)值，時(shí)限為基線(第1天)和第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑤隨時(shí)間變化的臨床化學(xué)參數(shù)基線，包括第48周：ALT尿液分析ALP，AST，CK，尿液分析參數(shù)異常，氫尿酸(pH)值，白蛋白，膽紅素，直接膽紅素，肌酐，總CO2，氯化物，葡萄糖，磷酸鹽，鉀，鈉，尿素，脂肪酶，肌酐清除率，空腹總膽固醇，HDL膽固醇，LDL膽固醇，甘油三酸酯和尿白蛋白與肌酐比值及尿蛋白與肌酐比值等及總膽固醇，HDL膽固醇，LDL膽固醇和甘油三酸酯。時(shí)限為基準(zhǔn)第1天及第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑥CAB和RPV血漿谷濃度，AUC，(Cmax)，時(shí)限為第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44，48周的給藥前及給藥后1周的第5和41周。⑦使用基線第3種藥物加強(qiáng)治療發(fā)生ALT、ALP、AST、CK、白蛋白、膽紅素、直接膽紅素、肌酐、肌酐清除率、脂肪酶、甘油三酸酯、總膽固醇、HDL膽固醇和LDL膽固醇及CO2、氯化物、葡萄糖、磷酸鹽、鉀、鈉和尿素基線參數(shù)值，時(shí)限為基線(第1天)及第4，8，12，16，20，24，28，32，36，40，44和48周。⑧極度疼痛或可接受的疼痛及局部反應(yīng)受試者百分比，時(shí)限為第5，41和48周。⑨HIVTSQc 12項(xiàng)問(wèn)卷量表，對(duì)受試者調(diào)查治療的滿(mǎn)意度，時(shí)限為基線和第4，24和44周[3-7]。

3.2臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)NCT02951052是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心，平行組，對(duì)經(jīng)6個(gè)月接受標(biāo)準(zhǔn)口服ARV藥物治療，血漿HIV-1 RNA濃度≤50 c·mL-1的受試者比較ARV治療或改肌注HIV-1INSTI卡波拉韋(CAV)聯(lián)用RPV非劣效性的Ⅲ期試驗(yàn)。招募705例受試者，經(jīng)篩查，618例符合入選條件，進(jìn)入隨機(jī)分組，其中，2例不參與治療，616例按(1：1)隨機(jī)分為A組(n=308)接受長(zhǎng)效治療，包括意向治療人群；B組(n=308)繼續(xù)原來(lái)ARV治療，也包括意向治療人群。療程52周。A組前4周為治療導(dǎo)入期，口服CAV聯(lián)用RPV，后44周為治療期，肌注CAV和RPV長(zhǎng)效混懸顆粒注射液，每隔4周1次。兩組在第52周至96周是延伸階段或向代號(hào)ATLAS-2M臨床試驗(yàn)過(guò)渡，評(píng)價(jià)療效[3-5，7-8]。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 第48周的療效結(jié)果，可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=308)，B組(n=308)。兩組HIV-1 RNA水平，差距及95% 置信限和Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及基線時(shí)服第三種藥物的種類(lèi)(PI，NNRTI或INSTI)得出兩組HIV-1 RNA水平差距及95% 置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA <50 c·mL-1為285例(92.5%)和294例(95.5%)，差距為-2.9%，95%CI(-6.7，0.8)%和調(diào)整后差距為-3.0%，95%CI(-6.7，0.7)%。A組與B組比較，為非劣性。②按協(xié)議治療人群：HIV-1 RNA水平<50 c·mL-1A組為276/294例(93.9%)和B組為280/292例(95.9)%，差距為-2.0，95%CI(-5.6，1.6)%，調(diào)整后差距為-2.0，95%CI(-5.6，1.5)%和≥50 c·mL-1為4/294例(1.4%)和3/292例(1.0%)，差距為0.3，95%CI(-1.4，2.1)%，調(diào)整后差距為0.3%，95%CI(-1.4，2.1)%[3-5，7-8]。

3.3.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 第48周的療效結(jié)果，可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=283)，B組(n=283)。各組受試者的HIV-1 RNA水平參數(shù)，兩組差距及95%置信限和用Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及誘導(dǎo)治療前的基線，兩組HIV-1 RNA水平差距及95% 置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA ≤50 c·mL-1為265例(93.6%)和264例(93.3%)，差距為0.4%，95%CI(-3.7，4.4)%，調(diào)整后的差距為0.4%，95%CI(-3.7，4.5)%。A組與B組比較，為非劣性。②按方案治療的人群，HIV-1 RNA 水平 ≤50 c·mL-1，為260/278例(93.5%)和263/282例(93.3%)，差距為0.3%，95%CI(-3.9，4.4)%，調(diào)整后的差距為0.3%，95%CI(-3.8，4.4)%；≥50 c·mL-1，為6/278例(2.2%)和7/282例(2.5%)，差距為-0.3%，95%CI(-2.8，2.2)%，和調(diào)整后的差距為-0.3%，95%CI(-2.8，2.2)%[7，9]。

3.3.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=283)，B組(n=283)。①HIV-1 RNA水平≤50 c·mL-1為5例(1.8%)和3例(1.1%)，差距為0.7%，95%CI(-1.1，2.4)%；調(diào)整后的差距為0.6%，95%CI(-1.2，2.5)%。HIV-1 RNA水平不低于閾值為2例(0.7%)和2例(0.7%)；缺乏療效停止治療為4例[1.412(4.2) 12(4.2)]和3例(1.1%)；其他原因停止治療為1例(0.3%)和0%。②無(wú)病毒學(xué)數(shù)據(jù)為12例(4.2%)和12例(4.2%)；因不良事件退出試驗(yàn)為8例(2.8%)和2例(0.7%)；因其他原因退出試驗(yàn)為4例(1.4%)和10例(3.5%)。③HIV-1 RNA水平≥50 c·mL-1的亞組分析：女性為3/63例(4.8%)和1/64例(1.6%)，差距為3.2%，95%CI(-4.3，12.0)%；男性為3/220例(1.4%)和6/219例(2.7%)，差距為-1.4，95%CI(-4.7，1.6)%。④基線HIV-1 RNA水平<100 000 c·mL-1為4/227例(1.8%)和5/227例(2.2%)，差距為-0.4%，95%CI(-3.6，2.5)%；≥100 000 c·mL-1為2/56例(3.6%)和2/56例(3.6%)，差距為0%，95%CI(-9.2，9.2)%[7，9]。

3.4臨床試驗(yàn)三 代號(hào)ATLAS-2M，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03299049是一項(xiàng)隨機(jī)、跨國(guó)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲb期臨床試驗(yàn)，比較肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV長(zhǎng)效維持治療的非劣效性研究：招募1149例受試者，經(jīng)篩查，1049例入選臨床試驗(yàn)，所入選的受試者來(lái)自?xún)刹糠?，第一組由新招募的未經(jīng)治療的受試者組成，需接受口服ARV治療方案。第二組參與代號(hào)ATLAS試驗(yàn)研究，每4周接受CAV和RPV長(zhǎng)效肌內(nèi)注射治療和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組。所有受試者的血漿HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，按1：1隨機(jī)分組，A組(n=522)，B組(n=523)。A組每8周肌內(nèi)注射1次(CAV 600 mg 加注RPV 900 mg)，B組每4周肌內(nèi)注射1次(CAV 400 mg加注RPV 600 mg)，治療48周，評(píng)價(jià)主要療效為非劣效性。延伸治療至第100周[7，10]。

3.4.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 第48周的療效結(jié)果，可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=522)，B組(n=523)各組受試者的HIV-1 RNA水平參數(shù)，兩組差距及95%置信限和用Cochran-Mantel-Haenszel分層分析，調(diào)整出生性別及誘導(dǎo)治療前的基線，兩組HIV-1 RNA水平差距及95%置信限。①意向治療人群HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，為492例(94.3%)和489例(93.5%)，差距為0.8%，95%CI(-2.2，3.7)%，調(diào)整后的差距為0.8%，95%CI(-2.1，3.7)%。A組與B組比較，為非劣性。②符合方案治療的人群，HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，為7/516例(1.4%)和5/514例(1.0%)，差距為0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%，調(diào)整后的差距為0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%[7，10]。

3.4.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)病例數(shù)：A組(n=522)，B組(n=523)。①HIV-1 RNA>50 c·mL-1，總數(shù)9例(1.7%)和5例(1.0%)，差距0.8%，95%CI(-0.6，2.2)%，調(diào)整后差距為0.8%，95%CI(-0.6，2.2)%；窗口期數(shù)據(jù)不低于閾值，為3例(0.6%)和2例(0.4%)；因缺乏療效而停藥6例(1.4% )和2例(0.4%)；因其他原因停藥，但不低于閾值，為0%和1例(0.2%)。②無(wú)病毒學(xué)數(shù)據(jù)，總數(shù)為21例(4.2%)和29例(5.5%)；因不良事件或死亡而停止試驗(yàn)為9例(1.7%)和13例(2.5%)；因其他原因停止試驗(yàn)為12例(2.3%)和16例(3.1%)。③按方案分析：血漿HIV-1 RNA≥50 c·mL-1按方案分析為7/516例(1.4%)和5/514例(1.0%)，差距0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%，調(diào)整后差距0.4%，95%CI(-0.9，1.7)%；血漿HIV-1 RNA<50 c·mL-1，按方案分析為491/516例(95.2%)和484/514例(94.2%)，差距1.0%，95%CI(-1.8，3.7)%，調(diào)整后差距1.0，95%CI(-1.7，3.7)%。④血漿HIV-1 RNA≥50 c·mL-1分層檢驗(yàn)均勻性，之前接觸CAV加用RPV的時(shí)間：0周為5/327例(1.5%)和5/327例(1.5%)，差距0%，95%CI(-2.2，2.2)%；1～24周為3/69例(4.3%)和0/68例，差距4.3%，95%CI(-1.3，12.3)%；>24周為1/126例(0.8%)和0/128例(0%)，差距0.8%，95%CI(-2.2，4.4)%。均勻性試驗(yàn)的P=0.35；血漿HIV-1 RNA<50 c·mL-1分層檢驗(yàn)均勻性，之前接觸CAV加用RPV的時(shí)間：0周為306/327例(93.6%)和300/327例(91.7%)，差距1.8%，95%CI(-2.3，6.0)%；1～24周為66/69例(95.7%)和65/68(95.6%)，差距0.1%，95%CI(-8.3，8.6)%；>24周為120/126例(95.2%)和124/128例(96.9%)，差距-1.6(-7.4，3.7)%，均勻性試驗(yàn)的P=0.55[7，10]。

4 不良反應(yīng)概況

研發(fā)公司開(kāi)展CAV治療HIV 42批次治療HIV 感染的臨床試驗(yàn)，其中包括與RPV聯(lián)用臨床試驗(yàn)13批次，并在刊物公開(kāi)發(fā)表7份臨床試驗(yàn)研究數(shù)及試驗(yàn)產(chǎn)生的不良事件，鑒于篇幅限制，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及其所發(fā)生的不良事件只精選3批次進(jìn)行介紹[3-5，7-8]。

4.1臨床試驗(yàn)一 臨床試驗(yàn)NCT02951052是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心，平行組，對(duì)于血漿HIV-1 RNA濃度≤50 c·mL-1的受試者比較ARV治療或改用肌內(nèi)注射HIV-1INSTI CAV聯(lián)用RPV的非劣效性的Ⅲ期試驗(yàn)?？稍u(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=308)接受長(zhǎng)效治療；B組(n=308)繼續(xù)原來(lái)ARV治療。療程52周。不良事件按與試驗(yàn)方案： A組和B組的不良事件及與試驗(yàn)藥物相關(guān)的A組和B組不良事件順次列舉：①與試驗(yàn)有關(guān)的不良事件：任何不良事件為294例(95.5%)，220例(71.4%)和255例(82.8%)，8例(2.6%)。3級(jí)或4級(jí)不良事件為35例(11.4%)，23例(7.5%)和14例(4.5%)，1例(0.3%)。不包括注射部位的3級(jí)或4級(jí)不良事件為25例(8.1%)，23例(7.5%)和4例(1.3%)，1例(0.3%)。不良事件導(dǎo)致撤銷(xiāo)治療為14例(4.5%)，5例(1.6%)和10例(3.2%)，1例(0.3%)。任何嚴(yán)重不良事件為13例(4.2%)，14例(4.5%)和0例(0%)，1例(0.3%)。致命性嚴(yán)重不良事件 0%，1例(0.3%)和0%，0%。不包括注射部位的任何不良事件為264例(85.7%)，220例(71.4%)和88例(28.6%)，8例(2.6%)。②注射部位不良事件：注射部位任何反應(yīng)為250例(81.2%)，0%和198例(64.3%)，0%。注射部位疼痛為231例(75.0%)，0%和186例(60.4%)，0%。注射部位疼痛3級(jí)為10例(3.2%)，0%和8例(2.6%)，0%。注射部位疼痛導(dǎo)致撤銷(xiāo)治療為4例(1.3%)，0%和4例(1.3%)，0%。注射部位結(jié)節(jié)為37例(12.0%)，0%和22例(7.1%)，0%。注射部位硬化為30例(9.7%)，0%和20(6.5%)。注射部位腫脹為23例(7.5%)，0%和19例(6.2%)。③≥5%常見(jiàn)不良事件：鼻咽炎為52例(16.9%)，42例(13.6%)和0%，1例(0.3%)。上呼吸道感染為32例(10.4%)，25例(8.1%)和0%，0%。頭痛為34例(11.0%)，17%(5.5%)和11例(3.6%)，0%。腹瀉為22例(71%)，15例(4.9%)和2例(0.6%)，0%。背痛21例(7.1%)，10例(3.2%)和2例(0.6%)，0%。流感樣疾病為17例(5.5%)，14例(4.5%)和5例(1.3%)，0%。咳嗽為16例(5.2%)，14例(4.5%)和 0%，0%。發(fā)熱為21例(6.8%)，9例(2.9%)和11例(3.6%)，0%。疲乏為22例(7.1%)，6例(1.6%)和11例(3.6%)，0%。病毒性呼吸道感染為11例(3.6%)，17例(5.5%)和0%，0%[3-5，7-8]。

4.2臨床試驗(yàn)二 臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02938520是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)標(biāo)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，治療成人HIV-Ⅰ感染者，誘導(dǎo)期服用20周多替拉韋、阿巴卡韋和拉米夫定三聯(lián)ARV治療，HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=283)，前4周口服CAV加RPV，其后，每月1次，肌內(nèi)注射CAV及RPV；B組(n=283)服用三聯(lián)ARV治療。兩組于48周評(píng)價(jià)療效。試驗(yàn)所發(fā)生的不良事件依次順序列舉：①病例不良反應(yīng)事件：任何不良反應(yīng)事件為267例(94.3%)和225例79.5%)；除注射部位外任何不良反應(yīng)事件為246例(86.9%)和225例(79.5%)；≥3 級(jí)不良反應(yīng)事件為31例(11.0%)和11例(3.9%)；除注射部位外≥3 級(jí)不良反應(yīng)事件為22例(7.8%)和11例(3.9%)；不良反應(yīng)事件導(dǎo)致撤銷(xiāo)治療為9例(3.2%)和4例(1.4%)；嚴(yán)重不良反應(yīng)事件為18例(6.4%)和12例(4.2%)；與藥物相關(guān)任何不良反應(yīng)事件為236例(83.4%)和28例(9.9%)；除注射部位外任何反應(yīng)為79例(27.9%)和28例(9.9%)；≥3級(jí)不良反應(yīng)事件為14(4.9%)和0%；除注射部位外≥3級(jí)不良反應(yīng)事件為4例(1.4%)和0%；注射部位任何疼痛為 227(80.2%)和不適用(not applicable，NA)；注射部位疼痛≥3級(jí)為11例(3.9%)和NA；② ≥5%常見(jiàn)其他不良反應(yīng)事件：除注射部位外為56例(19.8%)和48例(17.0%)；頭痛為39例(13.8%)和21例(7.4%)；上呼吸道感染為38例(13.4%)和28例(9.9%)；腹瀉為32例(11.3%)和25例(8.8%)；流感為25例(8.8%)和20例(7.1%)；維生素D缺乏癥為23例(8.1%)和13例(4.6%)；背痛為22例(7.8%)和13例(4.6%)；發(fā)熱為22例(7.8%)和4例(1.4%)；痔瘡為16例(5.7%)和3例(1.1%)；惡心為16例(5.7%)和11例(3.9%)；眩暈為15例(5.3%)和3例(1.1%)；胃腸炎為15例(5.3%)和11例(3.9%)；咽炎為15例(5.3%)和9例(3.2%)[7，9]。

4.3臨床試驗(yàn)三 代號(hào)ATLAS-2M，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT03299049是一項(xiàng)隨機(jī)、跨國(guó)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲb期臨床試驗(yàn)，比較肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV長(zhǎng)效維持治療的非劣效性研究?？稍u(píng)價(jià)病例數(shù)，A組(n=522)，B組(n=523)。A組每8周肌內(nèi)注射1次(CAV 600 mg 加注RPV 900 mg)，B組每4周肌內(nèi)注射1次(CAV 400 mg加注RPV 600 mg)，治療48周。①任何不良事件：任何事件為473例(90.6%)和482例(92.2%)；注射部位反應(yīng)(injection site reaction，ISRs)為403例(77.2%)和441例(84.3%)；因不良事件而中斷用藥，總計(jì)為12例(2.3%)和13例(2.5%)；不包括ISRs為8例(1.5%)和10例(1.9%)；因藥物相關(guān)不良事件而中斷用藥，總計(jì)為8例(1.5%)和11例(2.1%)；不包括ISRs為 5例(1.0%)和8例(1.5%)；嚴(yán)重不良反應(yīng)事件總數(shù)為27例(5.2%)和19例(3.6%)；不包括ISRs為26例(5.0%)和19例(3%)；不良事件分級(jí)：1～2級(jí)為432例(82.8%)和433例(82.8%)；3級(jí)為38例(7.3%)和43例(8.2%)；4級(jí)為2例(0.4%)和6例(1.1%)；5級(jí)(死亡)為1例(0.2%)和0%。②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)異常3～4級(jí)：ALT升高為2例(0.4%)和5例(1.0%)；AST升高為3例(0.6%)和6例(1.1%)；總膽紅素升高為2例(0.4%)和2例(0.4%)；三酰甘油升高為4例(0.8%)和4例(0.8%)；總膽固醇升高為2例(0.4%)和3例(0.6%)；低密度脂蛋白膽固醇升高為9例(1.7%)和4例(0.8%)。③常見(jiàn)≥5%非注射部位不良事件：鼻咽炎為71例(14%)和74例(14%)；上呼吸道感染為50例(9.6%)和71例(13.6%)；發(fā)熱為28例(5.4%)和44例(8.4%)；頭痛為35例(6.7%)和36例(6.9%)；腹瀉為33例(6.3%)和37例(7.1%)；背痛為28例(5.4%)和29例(5.5%)；咳嗽為17例(2.6%)和29例(5.5%)；疲乏為13例(2.5%)和33例(6.3%)；胃腸炎為16例(3.1%)和28例(5.4%)；咽炎為16例(3.1%)和28例(5.4%)。④受試者接受≥1次注射研究藥物為(n=516)和(n=517)：受試者發(fā)生ISR事件為392例(76.0%)和390例(75.4%)；疼痛強(qiáng)度為輕度或1級(jí)為364例(70.5%)和362例(70.0%)；中度或2級(jí)為140例(27.1%)和143例(27.7%)；嚴(yán)重或≥3級(jí)為14例(2.7%)和21例(4.1%)；嚴(yán)重ISR事件為1例(0.2%)和0%；因注射部位事件中斷用藥為6例(1.4%)和11例(2.1%)。⑤受試者報(bào)告≥5%ISRs事件：疼痛為371例(71.1%)和363例(69.4%)；結(jié)節(jié)為54例(10.3%)和89例(17.0%)；硬化為41例(7.9%)和39例(7.5%)；不適為36例(6.9%)和41例(7.8%)；腫脹為32例(6.1%)和27例(5.2%)；瘙癢為27例(5.2%)和25(4.8%)[7，10]。

5 適應(yīng)證

①CAV片適用于與RPV片聯(lián)用，用于短期治療成人HIV-1感染，患者經(jīng)穩(wěn)定的ARV治療方案，病毒學(xué)受到抑制，HIV-1 RNA<50 c·mL-1，且無(wú)治療失敗史及已知或可疑的耐藥性。CAV片輔助治療作用可作為先導(dǎo)口服用藥，評(píng)估CAV和RPV緩釋注射懸液的耐受性；若計(jì)劃中的肌內(nèi)注射CAV聯(lián)用RPV，錯(cuò)失一次劑量時(shí)，可用口服CAV和RPV治療補(bǔ)糾措施[3-7]。

②CAV與RPV復(fù)方制劑Cabenuva?是HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制藥(INSTI)卡波拉韋(CAV)和HIV-1非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥(NNRTI)利匹韋林(RPV)這2種藥物共包裝的產(chǎn)品，是完整的治療成人HIV-1感染的方案，準(zhǔn)備取代目前ARV治療方案，可達(dá)到抑制HIV-1 RNA≤50 c·mL-1，無(wú)治療失敗史或并發(fā)癥，對(duì)已知或疑似CAV或RPV無(wú)耐藥性的穩(wěn)定ARV治療方案[3-7]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格[3-7]

6.1.1CAV片 只有一種劑型，為速釋薄膜包衣片，每片含有效成分卡波拉韋30 mg，相當(dāng)于穩(wěn)定成分卡波拉韋鈉31.62 mg。

6.1.2長(zhǎng)效復(fù)方制劑(Cabenuva?) 是CAV與RPV復(fù)方制劑，CAV是注射用緩釋混懸液，RPV是可注射緩釋液懸浮液的共包裝。有2種規(guī)格，其一，單劑量小瓶含CAV 400 mg·2 mL-1和單劑量小瓶含RPV 600 mg·2 mL-1；并帶有Cabenuva?400 mg 和600 mg工具包：其二，單劑量小瓶含CAV 600 mg·3 mL-1(200 mg·mL-1)和單劑量小瓶含RPV 900 mg(RPV3 mg·mL-1)。帶有Cabenuva?600 mg 或900 mg工具包。

6.2推薦劑量與用法[3-7]

6.2.1CAV單藥用法 ①CAV片用于口服導(dǎo)入劑量，評(píng)估CAV耐受性。在開(kāi)始肌內(nèi)注射復(fù)方長(zhǎng)效注射液前，應(yīng)查清CAV和RPV緩釋注射液處方信息，為確保使用注射液進(jìn)行治療的可行性，需要口服導(dǎo)入治療約1個(gè)月(至少28 d)，評(píng)估CAV耐受性。推薦劑量為口服CAV30 mg，每天一次，與一劑RPV 25 mg同服。末次口服應(yīng)與開(kāi)始肌內(nèi)注射液同一天進(jìn)行。每天大約在同一進(jìn)餐時(shí)間與CAV和RPV一起同時(shí)服用。也應(yīng)查閱RPV片信息。②口服CAV，取代計(jì)劃錯(cuò)過(guò)的一次CAV和RPV注射，每月最多連續(xù)注射2次。每天大約在同一時(shí)間服用CAV和RPV片。第一次口服治療應(yīng)在最后一次注射復(fù)方注射劑約1個(gè)月后服用，并持續(xù)到重新開(kāi)始注射的當(dāng)天。

6.2.2長(zhǎng)效復(fù)方制劑用法 ①開(kāi)始肌內(nèi)注射復(fù)方制劑前應(yīng)引入口服CAV和RPV制劑，約1個(gè)月，以評(píng)估CAV和RPV的耐受性；②肌內(nèi)注射復(fù)方注射劑僅用于臀肌內(nèi)注射；③推薦給藥計(jì)劃為：開(kāi)始注射長(zhǎng)效復(fù)方注射劑，內(nèi)含CAV 600 mg和RPV900 mg，其后，開(kāi)始口服CAV25 mg和RPV 30 mg 為期1個(gè)月的導(dǎo)入療法，在末次口服劑量后，繼續(xù)肌內(nèi)注射長(zhǎng)效復(fù)方注射劑，劑量為CAV 400 mg和RPV600 mg。

7 禁忌證[3-7]

7.1CAV單一用藥 既往對(duì)CAV過(guò)敏者；與尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)藥(UDP-UGT-1A1-)同時(shí)聯(lián)用，將使CAV血漿濃度顯著降低，導(dǎo)致病毒學(xué)酶誘導(dǎo)反應(yīng)喪失。

7.2長(zhǎng)效復(fù)方注射用藥 既往對(duì)CAV或RPV過(guò)敏反應(yīng)者；與CAV顯著降低活性的藥物合用，和(或)對(duì)RPV的血漿濃度可能出現(xiàn)降低的藥物聯(lián)用，會(huì)導(dǎo)致病毒學(xué)應(yīng)答喪失。

8 用藥注意事項(xiàng)與警示[3-7]

8.1變態(tài)反應(yīng) 服用其他整合酶抑制藥曾發(fā)生重度或嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)，也可能會(huì)與口服CAV片或肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液有關(guān)。應(yīng)保持警惕，若懷疑有變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)停止用藥。出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的跡象或癥狀，包括但不限于嚴(yán)重皮疹或伴有發(fā)熱、全身不適、疲勞、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、水皰、口腔水皰、結(jié)膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管性水腫、呼吸困難等臨床狀況，及肝轉(zhuǎn)氨酶升高，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，適當(dāng)治療。采用肌內(nèi)注射長(zhǎng)效注射劑之前的口服給藥，可幫助確定可能有心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者。

8.2肝毒性 口服CAV片或肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液，患者的基礎(chǔ)肝病或治療前有潛在肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，可能使轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，增加肝病惡化或疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。建議對(duì)肝臟化學(xué)成分進(jìn)行監(jiān)測(cè)，若懷疑有肝毒性，應(yīng)停止治療。

8.3注射后反應(yīng) 在臨床試驗(yàn)中，肌內(nèi)注射后幾分鐘內(nèi)，報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重的注射后反應(yīng)，包括呼吸困難、躁動(dòng)、腹部痙攣、潮紅、出汗、口腔麻木及血壓變化。這些事件發(fā)生率≤1%。注射后幾分鐘內(nèi)發(fā)生這些事件可能與疏忽大意有關(guān)。準(zhǔn)備使用肌內(nèi)注射時(shí)，應(yīng)遵循使用說(shuō)明，避免意外靜脈給藥。注射后如患者出現(xiàn)注射后反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，按臨床指示治療。

8.4抑郁癥 口服CAV片或肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液，患者會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀(包括抑郁、抑郁情緒、情緒改變、情緒波動(dòng)、煩躁不安、消極想法、有自殺意念或企圖自殺念頭)。在服用CAV片或肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液時(shí)應(yīng)評(píng)估抑郁癥狀，確定癥狀是否與用藥有關(guān)，以確定繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)是否大于益處。

8.5妊娠婦女用藥 口服CAV片及肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射藥的數(shù)據(jù)缺乏，無(wú)法充分評(píng)估藥物相關(guān)出生缺陷和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。也無(wú)足夠的數(shù)據(jù)評(píng)估孕期接觸CAV導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷(neural tube defects，NTDs)的風(fēng)險(xiǎn)，而NTDs與另一種整合酶抑制藥多替拉韋有關(guān)。有生育潛力的婦女或懷孕期間曾肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液，停藥≥12個(gè)月，體循環(huán)中仍可檢測(cè)到CAV和RPV。應(yīng)考慮孕期胎兒潛在的藥物接觸。復(fù)方長(zhǎng)效注射藥含RPV，孕大鼠接觸后曾出現(xiàn)出生缺陷。孕大鼠在產(chǎn)前和產(chǎn)后幼崽發(fā)育期，觀察到喂飼CAV≥28倍的RHD，使分娩延遲，死產(chǎn)和新生幼崽死亡增加。在器官發(fā)育期，孕大鼠或孕兔喂飼CAV≥RHD，未觀察不良發(fā)育結(jié)果。

8.6哺乳期婦女用藥 目前尚不清楚口服CAV片或注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液的成分是否存在于母乳的乳汁中，影響母乳分泌，或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒的影響。正在泌乳的大鼠喂飼CAV片或注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液，乳汁中存在有CAV或RPV。因HIV-1可能傳播給HIV-陰性嬰兒，HIV-陽(yáng)性嬰兒也可能發(fā)展病毒耐藥性以及母乳喂養(yǎng)嬰兒可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，建議母親在接受口服CAV片或肌內(nèi)注射其長(zhǎng)效復(fù)方注射液治療期間，不要用母乳喂養(yǎng)嬰兒。

8.7老年患者用藥 CAV片及其長(zhǎng)效復(fù)方注射液的臨床試驗(yàn)尚未包括足夠數(shù)量≥65歲受試者，以確定其反應(yīng)是否不同于較年輕受試者。一般而言，老年患者的肝、腎或心功能下降、伴隨疾病或其他藥物治療，應(yīng)慎用CAV片。

8.8腎損傷患者用藥 根據(jù)口服CAV片和RPV藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的研究，輕度、中度或嚴(yán)重腎損傷患者，肌酐清除率(Clcr≥15～<90 mL·min-1)，無(wú)需調(diào)整口服CAV片及其長(zhǎng)效復(fù)方注射液的劑量；終末期腎病患者(Clcr<15 mL·min-1)對(duì)CAV和RPV藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響尚不清楚。CAV的蛋白結(jié)合率>99%，透析不會(huì)改變CAV的接觸量。

8.9肝損傷患者用藥 根據(jù)口服CAV和RPV的單獨(dú)研究，輕度或中度肝損傷患者(Child-Pugh A級(jí)或B級(jí))不必調(diào)整兩者的劑量，嚴(yán)重肝損傷患者(Child-Pugh C級(jí))對(duì)CAV或RPV藥動(dòng)學(xué)的影響尚未知。

9 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展

FDA給予美國(guó)Viiv醫(yī)療保健公司CAN片和長(zhǎng)效緩釋復(fù)方肌內(nèi)混懸注射液排他性保護(hù)期至2026年1月21日期滿(mǎn)。研發(fā)公司申請(qǐng)保護(hù)HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制新藥卡波拉韋鈉品種的2份美國(guó)專(zhuān)利US6838464和US7067522，已獲授權(quán)，專(zhuān)利期至2021年2月26日期滿(mǎn)，相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN1416423也已授權(quán)，專(zhuān)利期同日期滿(mǎn)。該公司申請(qǐng)保護(hù)CAN與RPV復(fù)方緩釋混懸肌內(nèi)注射液適應(yīng)證的2份美國(guó)專(zhuān)利US7125879和US8080551，已授權(quán)，專(zhuān)利期至2025年4月21日期滿(mǎn)，相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN1541215、和CN101060844已授權(quán)，有2份分案申請(qǐng)專(zhuān)利CN102319433和CN104586850尚在實(shí)審中。研發(fā)公司申請(qǐng)保護(hù)HIV整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制新藥制備工藝的7份美國(guó)專(zhuān)利US8410103、US7858788、US8129385、US8778943、US9051337、US9273065和US10927129均已授權(quán)，專(zhuān)利期至2026年4月28日期滿(mǎn)；相應(yīng)中國(guó)專(zhuān)利CN101212903已授權(quán)，專(zhuān)利期與美國(guó)專(zhuān)利同日期滿(mǎn)，分案申請(qǐng)的中國(guó)專(zhuān)利CN101346376已被公司撤回。葛蘭素史克(中國(guó))投資有限公司于2017年1月20日向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口卡波拉韋片及復(fù)方緩釋肌內(nèi)混懸注射液進(jìn)口注冊(cè)證，分別于2020年11月30日和2021年2月25日批準(zhǔn)臨床驗(yàn)證，尚未在國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)報(bào)道已開(kāi)始公示并開(kāi)始臨床試驗(yàn)。