曹培，楊勇，張志勇

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041；2.電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院·四川省人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 610072；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041)

肺炎克雷伯桿菌為革蘭陰性桿菌，是重要的條件致病菌，常導(dǎo)致包括呼吸道感染、泌尿道感染、血流感染等在內(nèi)各種醫(yī)院獲得性感染。碳青霉烯類抗菌藥物是治療產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBLs)或AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染的首選藥物，被認(rèn)為是最后一道防線[1]。但隨著碳青霉烯類藥物的普遍使用，近年來耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKP)的檢出率快速增高。CRKP定義為只要對任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥即為CRKP，即多利培南、美洛培南或亞胺培南最小抑制濃度(minimal Inhibitory concentration，MIC)≥4 μg·mL-1，或厄他培南MIC≥2 μg·mL-1的菌株。2018年CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測[2]顯示肺炎克雷伯菌對亞胺培南的耐藥率從2005年的3.0%上升到了2018年的25.0%，對美洛培南的耐藥率從2.9%上升到26.3%。美國CDC細(xì)菌耐藥威脅報告中將其列為最高級別“緊急威脅”。有研究[3-4]顯示CRKP血流感染患者病死率顯著高于其他部位該菌感染，30 d病死率達(dá)40%。CRKP血流感染的定義為血培養(yǎng)CRKP陽性且按照我國 2001年衛(wèi)生部醫(yī)院感染標(biāo)準(zhǔn)診斷為血流感染。本研究回顧性分析四川省內(nèi)某三甲醫(yī)院CRKP血流感染患者的死亡危險因素和不同抗菌治療方案對患者預(yù)后的影響，擬為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1研究對象 回顧性分析四川省內(nèi)某三甲醫(yī)院2016年1月—2019年12月住院患者的病歷資料，選取血培養(yǎng)CRKP陽性的病例，收集病歷資料。本次研究根據(jù)血流感染30 d后預(yù)后情況將CRKP血流感染者分為存活組和死亡組，進(jìn)行死亡危險因素分析，并探討使用不同的抗菌藥物治療方案對患者預(yù)后造成的影響。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，血培養(yǎng)肺炎克雷伯菌為陽性，同時診斷為血流感染，并以第 1次血培養(yǎng)陽性的數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，病歷信息缺失，30 d內(nèi)出院且預(yù)后不詳者。滿足排除標(biāo)準(zhǔn)一項則被排除。血流感染時間定義為最早送檢血樣標(biāo)本血培養(yǎng)陽性的時間。

1.2收集資料 制定病歷調(diào)查表，收集以下內(nèi)容。①一般資料：患者的年齡，性別，入院時間，出院時間，入住ICU時間段，感染時白蛋白水平，感染后30 d預(yù)后情況，分離CRKP時所在病區(qū)，細(xì)菌耐藥性，合并其他微生物感染情況。②感染前30 d的治療情況：手術(shù)史，是否放療與化療，是否血液透析，是否使用免疫抑制劑，抗菌藥物使用情況(包括碳青霉烯類，其他β-內(nèi)酰胺藥物類，氨基苷類，喹諾酮類，抗真菌類)，侵襲性操作(包括氣管插管，深靜脈置管，尿管，胃管，胃腸減壓等)。③感染后30 d的抗菌藥物治療方案：聯(lián)合用藥定義為獲得藥敏報告后同時使用了≥2種對肺炎克雷伯菌有活性的抗菌藥物。若無獲得藥敏報告后的治療方案，則將治療方案認(rèn)定為送檢血樣標(biāo)本血培養(yǎng)陽性時的治療方案。④合并疾?。禾悄虿?，腦血管疾病，肺部感染，呼吸衰竭，肝功能不全，腎功能不全，實體惡性腫瘤，惡性血液系統(tǒng)疾病，感染性休克，多器官功能障礙綜合征。所有藥物的使用不少于48 h。

1.3細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗 細(xì)菌鑒定及藥物敏感試驗采用VITEK2全自動微生物分析系統(tǒng)(法國生物梅里埃公司)，藥敏試驗結(jié)果以美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)判定。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0版軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。連續(xù)性變量若符合正態(tài)分布采用獨立樣本T檢驗，若不符合正態(tài)分布采用Mann-WhitneyU檢驗；因樣本量<40，分類變量采用確切概率法。將單因素中P<0.05的因素納入多因素分析中，多因素分析采用二元logistic回歸模型。

2 結(jié)果

2.1CRKP血流感染患者的一般資料 四川省內(nèi)某三甲醫(yī)院2016年1月—2019年12月共有48例CRKP血流感染患者，2016年2例，2017年14例，2018年21例，2019年11例。其中3例年齡14～17歲，2例為新生兒，1例病例缺失。男39例(81.2%)，女9例(18.8%)。病例來源最多的科室是ICU，有27例(56.3%)，其次是血液內(nèi)科，有10例(20.8%)。48例CRKP藥物敏感性見表1，有個別藥物的藥敏值缺失。

2.2CRKP血流感染患者的死亡危險因素 48例中，有5例18歲以下患者，1例病歷缺失者，6例30 d內(nèi)出院且預(yù)后不詳者。剩余36例納入死亡危險因素分析，根據(jù)30 d預(yù)后情況分為存活組和死亡組(有1例患者在30 d內(nèi)出院但血流感染后血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰且病情穩(wěn)定被納入存活組，有1例患者在30 d內(nèi)出院但可能隨時感染致死被納入死亡組)。其中，男性28例(77.8%)，女性8例(22.2%)，有17例(47.2%)患者合并真菌感染。死亡組有3例患者合并多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，1例合并多重耐藥葡萄球菌感染，存活組有2例患者合并多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，2例合并多重耐藥葡萄球菌感染。36例中30 d死亡19例(52.8%)，從發(fā)生血流感染到死亡的平均時間9.2 d，最短生存時間1 d，最長生存時間27 d，中位生存時間9 d。單因素分析顯示存活組和死亡組在住院時長，感染性休克，多器官功能障礙綜合征等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。多因素分析結(jié)果提示合并多器官功能障礙綜合征[OR=16.250，95%CI(2.784，94.854)，P<0.05]是死亡的獨立危險因素，病死率達(dá)86.7%。

2.3抗菌藥物治療方案 36例中，有5例患者在藥敏結(jié)果報告前死亡，但進(jìn)行了含替加環(huán)素或美洛培南的經(jīng)驗性抗菌藥物治療。具體抗菌藥物治療方案及預(yù)后情況見表3。表3中的四藥聯(lián)合的治療方案是替加環(huán)素+美洛培南+阿米卡星+多粘菌素，替加環(huán)素+氨曲南+依米替星+多粘菌素，五藥聯(lián)合的治療方案是替加環(huán)素+美洛培南+磷霉素+多粘菌素+舒巴坦。單藥組和聯(lián)合用藥組30 d病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.219)。聯(lián)合用藥組里含有碳青霉烯類的用藥方案病死率最低(36.8%)。本研究中，4例美洛培南MIC≥16 μg·mL-1的患者采用了延長輸注碳青霉烯類的方案抗感染均有效，存活率100%，有2例阿米卡星敏感。其中4號患者腎小球濾過率(eGFR)估算為25.8 mL·min-1，美洛培南給藥方案為1 g，q12 h，輸注時間>2 h。具體信息見表4。

3 討論

單因素分析顯示存活組和死亡組在住院時長，合并感染性休克，多器官功能障礙綜合征等方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。死亡組病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，且多數(shù)患者在院外進(jìn)行過治療，未計入住院時長，故住院時間較短。多因素分析結(jié)果提示合并多器官功能障礙綜合征是死亡的獨立危險因素(P<0.05)，病死率達(dá)86.7%。在以往一項研究[5]中顯示合并多器官功能障礙綜合征及經(jīng)驗性用藥耐藥是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的獨立危險因素。

單藥組比聯(lián)合用藥組病死率低，但在30 d病死率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.219)，這與某些研究結(jié)果相似[6-7]。目前多數(shù)研究顯示聯(lián)合用藥相對單藥治療能降低病死率[3，8-10]。在一項囊括了205例 CPKP血流感染患者的回顧性研究中[9]，單藥組患者的病死率明顯高于聯(lián)合用藥組(44.4%和27.2%，P=0.018)，含碳青霉烯類藥物聯(lián)合用藥組病死率最低(19.3%)，并且當(dāng)碳青霉烯MIC值≤8 μg·mL-1增加至>8 μg·mL-1時，病死率

表1 耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的藥物敏感性

表2 CRKP血流感染患者死亡危險因素(單因素)分析

從19.3%增加到35.5%。本研究36例中有31例的藥敏結(jié)果顯示美洛培南的MIC≥16 μg·mL-1，16例死亡，病死率達(dá)51.6%。

目前認(rèn)為當(dāng)碳青霉烯類MIC相對較低(<4 μg·mL-1)或甚至中度升高(8-16 μg·mL-1)時，大劑量(如美洛培南2 g，q8 h)延長靜脈滴注時間至2～3 h，碳青霉烯類可以有較好的治療效果[11-13]。在本研究中，有4例碳青霉烯類MIC≥16 μg·mL-1的患者采用了延長輸注碳青霉烯類的策略，臨床抗感染仍有效，存活率100%。原因可能在于延長輸注碳青霉烯類，給藥間隔期間游離濃度維持在MIC以上的時間(fT>MIC)延長，而其抗菌活性與fT>MIC有關(guān)[14]。fT>MIC達(dá)到40%時，碳青霉烯類能達(dá)到最佳殺菌活性。在一項研究中[15]，當(dāng)MIC=16 μg·mL-1時，美洛培南按1 g，q8 h，延長輸注給藥(超過4 h)，fT>MIC達(dá)標(biāo)率(Probability of Target Attainment，PTA)可大約達(dá)到50%。隨腎功能下降，PTA增加，或許這是4號患者臨床抗感染有效的原因之一。若增大劑量為2 g，q8 h，PTA可大約達(dá)到65%。1號和2號患者可能還得益于聯(lián)用了大劑量的替加環(huán)素，標(biāo)準(zhǔn)劑量的替加環(huán)素(負(fù)荷劑量100 mg，之后50 mg，q12 h)在血清中的濃度不足以有效治療血流感染，而高劑量的替加環(huán)素(負(fù)荷劑量200 mg，之后100 mg，q12 h)與較低的病死率相關(guān)[16]。3號患者阿米卡星的藥敏結(jié)果為敏感(MIC≤2 μg·mL-1)，該患者先使用了4 d替加環(huán)素(100 mg，q12 h)聯(lián)合阿米卡星(0.8 g，qd)的治療方案，臨床效果不佳，后換為美洛培南(1 g，q8 h，>3 h)聯(lián)合阿米卡星(0.8 g，qd)，感染得到控制。以上提示延長輸注碳青霉烯類藥物在MIC≥16 μg·mL-1的CRKP感染中仍具有重要作用。

表3 36例CRKP血流感染患者抗菌治療方案和預(yù)后情況

表4 4例延長輸注碳青霉烯類患者的具體信息

本研究樣本量較小，且為回顧性研究，容易出現(xiàn)偏倚，另外，病情嚴(yán)重程度，不同耐藥機(jī)制，合并其他病原體尤其是耐藥菌感染等也會影響預(yù)后，研究結(jié)果僅供參考。需要更大樣本量的相關(guān)研究。

碳青霉烯類藥物在治療產(chǎn)ESBLs和AmpC酶的腸桿菌科細(xì)菌感染方面具有非常重要的地位，如果減少碳青霉烯類藥物的使用，減慢碳青霉烯類耐藥性擴(kuò)散，有可能恢復(fù)對碳青霉烯類藥物的活性[17]。頭孢洛扎/他唑巴坦(C/T)是第一種能抑制ESBLs的頭孢菌素類藥物，被美國食品藥品管理局(FDA)和歐洲醫(yī)藥管理局(EMA)批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜的尿路感染，包括腎盂腎炎。隨著抗菌藥物的選擇增多，希望為耐藥菌的治療帶來新的曙光。