冷冰，張文，張莉，閆根全，段小菊

(1.山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院藥學部，濟南 250021；2.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六O醫(yī)院臨床藥學科，濟南 250031 )

肺炎是全世界感染性疾病死亡的主要原因，特別是近年來隨著細菌耐藥形勢日益嚴峻以及新型治療藥物研發(fā)的滯后，肺炎的治療變得更為棘手。鑒于此種情況，多黏菌素被重新啟用，成為多重耐藥革蘭陰性菌(multidrug-resistant gram negetive bacteria，MDR-GRN)所致肺炎的最后一道防線。多黏菌素是濃度依賴型抗菌藥物，但是多黏菌素全身給藥治療窗窄，肺部穿透力差，往往難以達到有效的肺組織濃度[1]。霧化吸入法則可以顯著提高多黏菌素肺組織濃度的同時降低藥物全身暴露水平，從而達到提高療效、減少全身性不良反應的目的[2]。目前多個國內(nèi)外指南和共識[3-4]推薦霧化吸入多黏菌素作為MDR-GNB所致肺炎的重要治療方法之一。然而，這種治療方式的臨床前和臨床藥動學/藥效學(Pharmacokinetics/Pharmacodynamics，PK/PD)研究較少，且主要來源于多黏菌素E甲磺酸鈉(colistin methanesulfonate，CMS)的臨床應用實踐；而硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate，PMBS)由于應用地區(qū)相對局限導致其相關(guān)研究十分有限，臨床對其安全性和有效性缺乏足夠的認識，使得吸入多黏菌素的臨床合理應用充滿挑戰(zhàn)。本文從吸入多黏菌素治療肺炎的最新臨床應用指南拓展到現(xiàn)有研究狀況，并結(jié)合臨床實際應用情況進行總結(jié)，以期為臨床制定合理給藥方案提供參考。

1 多黏菌素概述

多黏菌素是由多黏芽孢桿菌發(fā)酵產(chǎn)生的一種多肽混合物，主要包括多黏菌素A、B、C、D、E 5種不同的分型，目前僅有多黏菌素B和多黏菌素E(又稱黏菌素)應用于臨床。多黏菌素B和E的化學結(jié)構(gòu)中僅有一個6位氨基酸種類不同，前者為D-苯丙氨酸，后者為D-亮氨酸[5]。目前，國外可用的商品化制劑主要有硫酸多黏菌素E、CMS和PMBS，國內(nèi)則有PMBS和硫酸多黏菌素E。CMS是多黏菌素E的前藥，由多黏菌素E與甲醛和亞硫酸鈉反應而得，在體內(nèi)外均不穩(wěn)定，易水解。文獻中多黏菌素E的劑量度量單位多未統(tǒng)一，換算比較復雜，通常1 mg多黏菌素E活性基質(zhì)(colistin base activity，CBA)=2.4 mg CMS；1 mg CMS=12 500單位CMS。2012年歐洲藥品管理局(EMA)批準CMS吸入制劑上市[6]，用于治療≥6歲由銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PAE)引起的囊性纖維化(cystic fibrosis，CF)患者的慢性肺炎[7]。PMBS以其活性形式給藥，不需轉(zhuǎn)化，到達作用部位直接發(fā)揮抗菌作用。雖然有研究和指南[3-4，8-9]推薦PMBS吸入療法用于CF、醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)和呼吸機相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)等疾病的防治，但目前該藥尚無吸入劑型。

2 多黏菌素全身給藥治療肺炎的局限性

銅綠假單胞菌等呼吸道病原體可以逃避先天性肺防御，在上皮細胞襯液(epithelial lining fluid，ELF)中存活和增殖。多黏菌素全身用藥時，其游離型必須通過毛細血管腔和肺泡上皮細胞等屏障方能從血液分布到肺泡和ELF中。然而，肺泡上皮細胞屬于閉鎖小帶連接，且含有外排泵系統(tǒng)，多黏菌素較難通過。特別是當肺炎伴發(fā)缺氧時，輸送至肺組織的藥量會進一步減少。LIN等[10]在靜脈給予CMS治療小鼠肺炎模型的ELF中未檢測到多黏菌素。GURJAR等[11]發(fā)現(xiàn)靜脈給予CMS(240 mg，q8h)治療重癥肺炎僅能使血漿多黏菌素E濃度略高于MIC水平，且至少48 h才能達到穩(wěn)態(tài)濃度，因此臨床上需要增加CMS劑量以保證此類患者獲得足夠的肺組織暴露量。然而有研究證實CBA靜脈給藥劑量高于5 mg·kg-1·d-1是腎毒性的高危因素[4]。同樣，多黏菌素B靜脈輸注高于250 mg·d-1也會增加腎毒性發(fā)生風險[12]?？傊?，由于多黏菌素全身給藥到達肺部的藥量較少，臨床上為取得良好的治療效果，常需增加給藥劑量，甚至達到中毒劑量。而該方法勢必會增加藥物全身不良反應的發(fā)生率。

3 吸入多黏菌素治療肺炎的臨床用藥說明書/指南/共識

3.1吸入多黏菌素治療肺炎的臨床說明書用藥 由于全身給藥治療肺炎存在一定局限性，及多耐藥基因的出現(xiàn)、有效抗菌藥物的缺乏，優(yōu)化多黏菌素給藥策略以提高其有效性至關(guān)重要。而對于治療肺部感染，低滲透性的多黏菌素不僅可以用以靜脈輸注，還可以通過局部霧化提高感染部位的藥物濃度，以增強療效[5]。2012年EMA批準CMS吸入制劑上市[6]，其說明書指出[7]，可用于治療≥6歲由PAE引起的CF患者的慢性肺炎，用法用量為CMS 125 mg(166.25萬U)、q12h。

3.2吸入多黏菌素治療肺炎的臨床超說明書用藥 近幾年，隨著吸入制劑裝置技術(shù)的不斷發(fā)展，以及吸入多黏菌素在人體或動物模型中的有效性和安全性等研究的深入，國內(nèi)外研究機構(gòu)相繼發(fā)布多個指南共識[3-4，7，13-17]，從不同角度對多黏菌素吸入治療肺炎的臨床應用情況進行了討論，見表1。由于我國目前沒有批準上市的吸入用多黏菌素制劑，所以臨床上仍然采用注射劑替代吸入劑型使用。因此，靜脈注射用多黏菌素E和靜脈注射用多黏菌素B吸入治療肺炎屬于超說明書用藥。此外，CMS吸入制劑治療由多重耐藥肺炎克雷伯菌、腸桿菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌導致的HAP/VAP患者以及由廣泛耐藥不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌所致的HAP/VAP患者，沒有被批準的相關(guān)適應證，同樣屬于超說明書用藥。值得注意的是，由于目前多黏菌素吸入治療肺炎的PK/PD研究數(shù)據(jù)仍較少，藥物應用的有效性和安全性尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，因此部分指南的觀點有所不同，臨床應用具體問題有待進一步探討。

4 多黏菌素吸入治療肺炎的有效性研究

4.1CMS吸入治療肺炎的有效性研究 吸入多黏菌素治療肺炎的臨床前和臨床PK/PD研究數(shù)據(jù)主要集中在CMS。近幾十年的臨床實踐，以及近期發(fā)表的相關(guān)研究[1，18-19]證明CMS吸入法在治療呼吸系統(tǒng)感染方面療效顯著。

6例CF合并PAE感染的受試者先后接受200萬U CMS吸入、400萬U CMS吸入和500萬U CMS靜脈注射治療，吸入CMS可使痰中多黏菌素E的濃度高于靜脈注射10倍以上，且大于細菌MIC90的時間持續(xù)12 h，最終得出霧化吸入后CMS和多黏菌素E的治療有效性指數(shù)分別為387和24，藥物靶向性指數(shù)分別為15 952和35，均顯著高于靜脈注射[18]。

表1 說明書/指南/共識(權(quán)威文獻)對吸入多黏菌素治療肺炎臨床應用情況的推薦

ZHENG等[19]關(guān)于CMS治療多重耐藥鮑曼不動桿菌所致肺炎的PK/PD研究結(jié)果表明，接受CMS吸入治療患者的ELF中多黏菌素E的濃度遠高于其靜脈注射在ELF所能達到的濃度。單獨吸入CMS治療是30 d生存率、臨床有效和微生物根除的獨立預測因子，單獨靜脈注射CMS是臨床治療失敗的獨立預測因子。然而，無論是在人類還是與人類相似的動物模型上，CMS吸入給藥后在血漿和肺組織中的PK/PD特征仍缺乏高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)，關(guān)于多黏菌素吸入方式、聯(lián)合用藥方案以及個體化給藥等臨床具體應用研究有待進一步探索。

4.2PMBS吸入治療肺炎的有效性研究 PMBS吸入治療肺炎的臨床經(jīng)驗有限，臨床研究多為20世紀70年代的報告，近年來發(fā)表文獻較少。KLICK等[8]通過大規(guī)模的前瞻性臨床研究(共納入744例)，發(fā)現(xiàn)吸入PMBS(2.5 mg·kg-1·d-1，q4h)可以顯著降低革蘭陰性菌(尤其是PAE)在上呼吸道的定植率及肺炎發(fā)生率。PEREIRA等[9]進行的一項納入19例患者的臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，14例肺炎患者在接受靜脈注射PMBS治療失敗后開始聯(lián)合吸入PMBS(50 mg，q12h，傳統(tǒng)吸入器吸入)治療，其中6例治愈，7例好轉(zhuǎn)。5例僅接受PMBS吸入治療的氣管支氣管炎患者中4例治愈，1例好轉(zhuǎn)。證明了PMBS吸入療法對MDR-GRN引起的肺炎和氣管支氣管感染患者有效。

2017年，LIN等[20]進行了第一項關(guān)于PMBS吸入治療PAE所致小鼠肺炎模型的PK/PD研究，發(fā)現(xiàn)吸入PMBS(4.12 mg·kg-1·d-1)之后，多黏菌素B在ELF中濃度最高達131.6 mg·L-1，且暴露時間至少可達12 h，而靜脈注射PMBS(4.12 mg·kg-1·d-1)后在小鼠ELF中未檢測到藥物。值得注意的是，該研究選擇肺上皮襯液中藥物濃度-時間曲線下面積與最小抑菌濃度之比(AUCELF)/MIC和游離血漿藥物濃度-時間曲線下面積與最小抑菌濃度之比(fAUCPlasma/MIC)(R2分別為0.70～0.88和0.70～0.87)作為小鼠肺炎療效最直接有效的PK/PD預測指標，其中AUC ELF/MIC可達1326～1506，遠高于該團隊同時期進行的多黏菌素E吸入研究指標(AUC ELF/MIC= 684～1050)[10]。此外，PMBS吸入的細菌清除率也明顯優(yōu)于多黏菌素E。

綜上所述，盡管有指南共識[3-4]推薦PMBS吸入治療肺炎，但實際上其相關(guān)研究仍較少，且主要為動物研究或小樣本回顧研究，PMBS的吸入方式、臨床療效、應用劑量、PK/PD特性等具體內(nèi)容尚需更多的臨床研究來闡明，同時也期待有關(guān)PMBS與CMS吸入治療肺炎對照研究文獻的發(fā)表。

5 多黏菌素吸入治療肺炎的安全性研究

長期以來，多黏菌素全身給藥引起的安全性問題在一定程度上限制了其臨床應用。有研究證明多黏菌素的腎毒性與該藥在腎小管重吸收過程中的高濃度積聚有關(guān)[21]。多黏菌素霧化吸入因其在肺部局部應用，可避免大量藥物進入血液循環(huán)，理論上會顯著降低腎毒性等全身不良反應的發(fā)生率。

5.1CMS吸入治療肺炎的安全性研究 CMS制劑目前尚未在國內(nèi)上市，其吸入治療的安全性相關(guān)研究主要來自國外。有研究表明多黏菌素E干粉吸入劑的安全性與其他吸入抗菌藥物相似[22]，YAPA等[18]發(fā)現(xiàn)，CF受試者吸入200萬和400萬U CMS的全身利用度在3.13%～12.19%，血漿中多黏菌素E濃度低于定量限。一項關(guān)于CMS靜脈輸注聯(lián)合吸入方式治療MDR-GRN所致VAP的危重病患者的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)受試者腎毒性發(fā)生率相對較低，推測可能是因為同時給予吸入CMS，從而減少了靜脈注射CMS用量[23]。另一項關(guān)于CMS單獨吸入治療多重耐藥鮑曼不動桿菌所致肺炎的研究同樣發(fā)現(xiàn)其腎毒性發(fā)生率明顯低于單獨靜脈注射(6.1%和37.5%)[19]。VARDAKAS等[24]系統(tǒng)回顧了近年來有關(guān)CMS吸入治療的12項臨床研究，其中有兩項研究觀察到吸入給藥引起神經(jīng)毒性，僅有1例患者因無法耐受該不良反應而中止治療?？傮w來說，多數(shù)臨床研究顯示CMS吸入給藥肺部耐受性良好[9，18]，最常見的不良反應是咳嗽[25]，僅有少量個案報道其引起喉嚨刺激和支氣管痙攣等局部癥狀[24，26]。

5.2PMBS吸入治療肺炎的安全性研究 盡管有關(guān)PMBS吸入給藥的臨床研究較少，仍有研究指出PMBS吸入治療存在一定的安全性問題。PEREIRA等[9]發(fā)現(xiàn)19例吸入PMBS的患者中有4例發(fā)生咳嗽或支氣管痙攣，藥物減量后不良反應消失。SUN等[27]在體外動物試驗中發(fā)現(xiàn)吸入PMBS可引起豚鼠肺部產(chǎn)生彌漫性炎性改變，而且對人胎兒肺成纖維細胞有明顯的自發(fā)細胞毒性。AHMED等[28]在體外細胞試驗中發(fā)現(xiàn)，24 h內(nèi)PMBS誘導肺上皮細胞凋亡的毒性約為硫酸多黏菌素E的2倍，而CMS幾乎無此毒性。基于此，《桑德福抗微生物治療指南》(第48版)[16]建議吸入多黏菌素時宜選用CMS，而非多黏菌素B。但同樣值得注意的是，AHMED在研究中也指出[28]，與腎小管細胞比較，肺上皮細胞更能耐受多黏菌素。因此，PMBS吸入治療是否會引起更顯著的肺毒性需要更多嚴謹?shù)脑囼灁?shù)據(jù)，尤其是臨床試驗數(shù)據(jù)的證實。

色素沉著是近年來PMBS臨床應用中新發(fā)現(xiàn)的不良反應之一。2016年和2017年兩個回顧性病例對照研究顯示靜脈注射PMBS引起色素沉著的總體發(fā)生率約為15%(9/60)和8%(20/249)[29-30]。目前其他多黏菌素類藥物尚無此不良反應報道，而PMBS吸入是否會引起或加重色素沉著需要在今后的研究及應用中予以重視。此外，未來仍需對PMBS與CMS吸入引起的肺細胞毒性、神經(jīng)毒性和皮膚色素沉著等不良反應進行對照研究。

6 多黏菌素吸入治療肺炎作用差異的可能機制

多項研究證明CMS與PMBS吸入療法均可用于耐藥菌引起的肺炎，但兩者在有效性和安全性上略有不同。CMS作為前藥，本身無抗菌活性，需在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成多黏菌素E方能起效，起效時間長，靶部位藥物轉(zhuǎn)化率低，有研究顯示人類肺部中僅有1.4%的CMS轉(zhuǎn)化為多黏菌素E[18，20]。PMBS以其活性形式給藥，可以迅速在肺部達到治療效果，對PAE的殺菌作用強[20]，并可中和內(nèi)毒素，療效相對多黏菌素E更優(yōu)。但是，有研究顯示PMBS的肺部毒性較多黏菌素E和CMS略大[27]。

有學者推測PMBS與CMS吸入治療肺炎的療效和毒性差異的關(guān)鍵在于兩者化學結(jié)構(gòu)中6位氨基酸的不同[31]。 前者苯丙氨酸含有芳香芐基，后者亮氨酸含有脂肪族異丁基，苯丙氨酸的芳香性和較大的尺寸導致兩者立體構(gòu)象的差異，這會引起不同的生物活性，導致前者與肺上皮細胞、肺表面活性劑、轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)和粘蛋白等結(jié)合增強，從而使得前者抗菌效力增強的同時不良反應相對較大。另外，生理條件下，多黏菌素B的聚陽離子形式較CMS的聚陰離子形式毒性大[21]，這也可能是導致PMBS毒性較大的重要因素之一。

臨床上通常采用單獨吸入療法、吸入療法聯(lián)合靜脈注射多黏菌素或其他活性抗菌藥物等治療方案，這在治療肺炎的療效和安全性方面同樣有一定的影響。鑒于多黏菌素體外試驗發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，單獨應用可能導致臨床治療失敗率增高。當聯(lián)合使用不同類別的抗菌藥物時，則可以避免異質(zhì)性耐藥現(xiàn)象，提高其臨床療效。有體外研究[32]發(fā)現(xiàn)多黏菌素B與多西環(huán)素聯(lián)合吸入治療對PAE所致小鼠急性肺炎有效，同時可對耐多黏菌素B的肺炎克雷伯菌等產(chǎn)生協(xié)同作用。另有研究[33]發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星和多黏菌素E共載脂質(zhì)體干粉吸入器劑型的抗MDR-GRN活性優(yōu)于其中任一種單藥。因此，研究方案中是否聯(lián)合應用其他活性抗菌藥物，同樣可能是PMBS和CMS 吸入治療肺炎臨床療效差異的一個重要原因。

多黏菌素吸入裝置對治療肺炎的療效和安全性也有一定的影響。不同的吸入裝置產(chǎn)生的顆粒大小不同，則肺部沉積率不同。傳統(tǒng)的吸入裝置沉積率約在10%，而CMS吸入制劑采用的振動霧化器可高達70%[34]。有研究表明，多黏菌素E以粉末形式和溶液形式吸入給藥可能會產(chǎn)生不同的ELF濃度[35]，而新型納米顆粒制劑可以顯著降低多黏菌素E對肺上皮Calu-3細胞的毒性[36]。PMBS無專門的吸入制劑，目前臨床多將靜脈用制劑溶解于0.9%氯化鈉注射液，然后借助傳統(tǒng)吸入裝置進行霧化吸入治療。然而，靜脈制劑和吸入制劑的質(zhì)量標準差異以及吸入裝置的不同[37]，很可能是PMBS和CMS 吸入治療肺炎臨床療效和安全性差異的原因之一。

7 結(jié)論與展望

吸入多黏菌素的給藥方式是治療耐藥菌所致肺炎的一種重要治療途徑，臨床上一般采用單獨吸入療法、吸入聯(lián)合靜脈注射多黏菌素或其他活性抗菌藥物等治療方案。目前國外有專門的CMS吸入制劑，說明書推薦≥6歲由PAE引起的CF患者劑量為125 mg(16.625萬U)，q12h。近年來，大多數(shù)指南建議對多黏菌素敏感的MDR-GRN所致HAP/VAP患者接受多黏菌素吸入治療。臨床報道CMS吸入治療肺炎的劑量范圍[27]主要為100萬～1500萬U·d-1，大多集中在100萬～600萬U·d-1，bid～tid。雖然PMBS吸入治療肺炎有指南和共識推薦，但是臨床研究較少且無吸入制劑，注射劑型用作霧化吸入的超說明書應用情況較為普遍，臨床報道的劑量主要有50 mg，q12h和2.5 mg·kg-1·d-1，4～6 h一次[8-9]。CMS和 PMBS吸入治療肺炎的療程均視病情而定，通常幾天到幾十天不等。從目前文獻來看，CMS吸入治療肺炎的相關(guān)研究較多，安全性好，但由于其轉(zhuǎn)化率低，療效有限；而PMBS吸入治療肺炎較CMS療效好，國內(nèi)臨床可獲得，但肺部不良反應尚不明確，這需要進一步的大樣本對照研究進行評估。值得注意的是，吸入治療的療效和安全性受肺部解剖特征、疾病狀態(tài)、機械通氣、吸入顆粒大小、患者體位等眾多因素影響，盡管有指南、共識及多項研究支持多黏菌素吸入治療HAP或VAP，但實際上其給藥劑型、最佳給藥劑量、療程、肺部PK/PD特性等臨床具體應用問題仍缺乏定論。多黏菌素吸入治療肺炎的安全性和有效性，未來尚需臨床前和大規(guī)模多中心臨床試驗進一步評估，特別是以準確可靠的PK/PD數(shù)據(jù)來指導其臨床應用。