付玉喜 路 然 張璐芳 李 萍 王 薇 田 晨

(河北省衛(wèi)生健康委員會綜合監(jiān)督服務(wù)中心，河北 石家莊 050071)

中藥注射劑是指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑[1]。中藥注射劑作為現(xiàn)代中藥的新型劑型，具有作用迅速、生物利用度高的特色和優(yōu)勢，在中醫(yī)藥防治危急重癥中發(fā)揮了重要的作用[2]。隨著中藥注射劑的臨床應(yīng)用，其臨床不良反應(yīng)和安全性受到廣泛關(guān)注。2017年，我國《中藥注射劑臨床安全性集中監(jiān)測研究設(shè)計(jì)與實(shí)施專家共識》提出，建立健全中藥臨床安全性集中監(jiān)測(clinical safety centralized monitoring，CSCM) 體系[3]，說明重視中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測和評價(jià)勢在必行。國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2020年) 》指出[4]，與2019年相比，2020年中藥不良反應(yīng)/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)報(bào)告數(shù)量有所上升，但嚴(yán)重程度報(bào)告占比有所下降，從給藥途徑看，注射用藥占比下降較為明顯。由于中藥注射劑具有一定的應(yīng)用范圍和臨床價(jià)值，對安全有效的中藥注射劑，應(yīng)該積極推廣使用，但是其ADR/ADE也不容忽視。茲對中藥注射劑ADR/ADE的易發(fā)人群、易發(fā)因素、臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE報(bào)告進(jìn)展，為臨床應(yīng)用清熱解毒類中藥注射劑提供參考依據(jù)。

1 中藥注射劑ADR/ADE特點(diǎn)

1.1 易發(fā)人群 陳浩等[5]整理2013-01—2017-12北京市不良反應(yīng)監(jiān)測中心應(yīng)用中藥注射劑發(fā)生ADR的756例次患者的信息，篩選出60歲及以上老年患者使用中藥注射劑出現(xiàn)ADR共415例次，占54.89%，其中以60～69歲構(gòu)成比最高，占43.13%；男性174例次(占41.93%)，女性241例次(占58.07%)，女性老年患者中藥注射劑ADR發(fā)生率略高于男性。研究認(rèn)為，老年人機(jī)體代謝功能減退，對藥物代謝及藥物相互作用的敏感性增加，對藥物的耐受能力下降，共患疾病多，經(jīng)常多種藥物同時(shí)使用，因此中藥注射劑在老年患者中ADR發(fā)生率較高。楊伯聞等[6]研究顯示，低齡兒童生長發(fā)育尚未成熟，機(jī)體對藥物代謝、清除的功能較弱，同樣為中藥注射劑ADR的高發(fā)人群。葉東旭等[7]研究表明，女性患者中藥注射劑ADR的發(fā)生率略高于男性。《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2020年) 》中指出[4]，2020年中藥ADR/ADE中65歲及以上老年患者占28.1%，14歲以下兒童患者占6.0%，男女患者比為0.82∶1，與上述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致。提示老年、兒童、女性患者是中藥注射劑發(fā)生ADR/ADE的高危群體，在臨床應(yīng)用時(shí)予以重點(diǎn)關(guān)注。

1.2 易發(fā)因素 王焱等[8]對北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院近10年的中藥注射劑ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析認(rèn)為，個(gè)體差異、藥物、輔料、溶媒、中醫(yī)辨證可與中藥注射劑ADE/ADR的發(fā)生相關(guān)。梁婉寧等[9]以2013-01—2017-10廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院住院或門診使用中藥注射劑的2116患者為研究對象，對引起ADR的各項(xiàng)因素進(jìn)行單因素分析。結(jié)果顯示，患者年齡≥60歲、存在藥物過敏史、活血補(bǔ)益類藥物、輔料為 Tween 80的藥物、適應(yīng)證選擇不合理、配液時(shí)間過長、用藥劑量過大、靜脈給藥、聯(lián)合用藥及用藥前未進(jìn)行肝腎功能檢查為中藥注射劑ADE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李晴等[10]采用Meta分析評價(jià)目前已開展上市后臨床集中監(jiān)測研究中藥注射劑的安全性，年齡為ADR發(fā)生的重要因素，且發(fā)生集中在最初用藥 6 d之內(nèi)，臨床不合理用藥更易導(dǎo)致ADR，過敏史可能與ADR發(fā)生有關(guān)。另有研究指出[11]，中藥材的質(zhì)量也是導(dǎo)致中藥注射劑ADR發(fā)生的重要因素之一。

綜上所述，中藥注射劑ADR/ADE發(fā)生的因素復(fù)雜，因此臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)首先加強(qiáng)對易發(fā)人群在用藥過程中的監(jiān)測，重視合理用藥管理，注意配伍禁忌，保證中藥材的質(zhì)量等，以減少甚至避免中藥注射劑ADR/ADE的發(fā)生。

2 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現(xiàn)

中藥注射劑ADR/ADE主要有皮膚及其附件系統(tǒng)損害、骨骼肌肉系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、循環(huán)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害、視覺聽力系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害[8，12]，具體主要臨床表現(xiàn)見表1。

表1 中藥注射劑ADR/ADE臨床表現(xiàn)

3 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE報(bào)告進(jìn)展

《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報(bào)告(2020年)》指出，中藥注射劑總體報(bào)告涉及中藥注射劑類別排名前5位的是理血?jiǎng)?54.4%)、補(bǔ)益劑(18.2%)、開竅劑(9.9%)、清熱劑(6.6%)、祛痰劑(3.5%)?，F(xiàn)對清熱解毒類中藥注射劑的ADR/ADE進(jìn)行綜述，為臨床應(yīng)用此類藥物提供參考依據(jù)。

3.1 清熱解毒類中藥注射劑應(yīng)用范圍 目前臨床常用的清熱解毒類中藥注射劑種類較多，有清熱解毒類如喜炎平注射液、雙黃連注射液、炎琥寧注射液、穿琥寧注射液、蓮必治注射液、魚腥草注射液，或清熱祛濕類如茵梔黃注射液，或清熱化痰類如痰熱清注射液，或清熱解毒、醒腦開竅類如清開靈注射液等。臨床主要應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、心腦血管系統(tǒng)疾病的治療。

3.2 清熱解毒類中藥注射劑ADR/ADE

3.2.1 呼吸系統(tǒng)疾病類藥物 喜炎平注射液是中藥穿心蓮提取物經(jīng)現(xiàn)代工藝制成的一種中藥注射劑，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有清熱解毒的功效，臨床上主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎等疾病，在成人、兒科呼吸系統(tǒng)疾病方面取得了較好的療效[13-14]。賈雪琳等[15]采用回顧性分析方法對2015—2017年山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中932例喜炎平注射液引起的ADR進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，嬰幼兒ADR發(fā)生率最高，發(fā)生時(shí)間在30 min之內(nèi)的占49.16%，發(fā)生的給藥途徑為靜脈滴注；多累及皮膚及其附件，臨床表現(xiàn)多為皮疹、瘙癢、蕁麻疹等，其次為全身性損害，臨床表現(xiàn)為哭鬧、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、胸悶等。喜炎平注射液ADR的發(fā)生與超說明書用藥、溶媒選擇不當(dāng)、用藥劑量過大以及中藥注射劑提取工藝不完善有關(guān)。減少喜炎平注射液ADR，醫(yī)護(hù)人員要做到嚴(yán)格遵循說明書用藥，充分了解患者既往藥物不良反應(yīng)史，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)以及盡可能減少聯(lián)合用藥；生產(chǎn)企業(yè)要提高生產(chǎn)工藝水平，進(jìn)一步完善藥品說明書內(nèi)容。

痰熱清注射液由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹、輔料(丙二醇)組成，具有清熱、化痰、解毒的功效，廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。王雙艷等[16]對2010—2018年痰熱清注射液ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行整理分析，共計(jì)38例。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，痰熱清注射液ADR男女發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；多發(fā)生于≤10歲的兒童。痰熱清注射液所致 ADR 累及系統(tǒng)以呼吸系統(tǒng)居多，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、氣短、氣促，其次為皮膚及其附件系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅，且大多發(fā)生在用藥30 min內(nèi)。痰熱清注射液中藥成分復(fù)雜，制劑工藝繁瑣，加之藥物本身均有可能成為變應(yīng)原，從而易導(dǎo)致各種ADR的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)對不合理用藥進(jìn)行監(jiān)督，定期進(jìn)行匯總分析，進(jìn)一步指導(dǎo)臨床合理用藥。

雙黃連注射液是由金銀花、黃芩、連翹提取物制成的純中藥制劑，具有清熱解毒、清宣風(fēng)熱的功效，主要用于上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。陳蕾等[17]研究顯示，雙黃連注射液導(dǎo)致的ADR以皮疹(面部皮疹)和惡心嘔吐最為常見，并且主要發(fā)生在用藥5～60 min內(nèi)。同時(shí)研究顯示，雙黃連注射液的ADR主要發(fā)生在呼吸系統(tǒng)疾病患者中，可能與其在呼吸系統(tǒng)疾病中應(yīng)用廣泛有關(guān)。雖然目前其ADR發(fā)生的作用機(jī)制尚未完全明確，但要注意藥物之間的相互作用，尤其與頭孢菌素類藥物聯(lián)用時(shí)更應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)。

2009年，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中指出，炎琥寧注射液、穿琥寧注射液這2種主要用于治療病毒性肺炎的中藥注射劑ADR/ADE問題較為突出，主要以全身性損害為主[18]。張宏麗等[19]采用回顧性分析探討炎琥寧注射液引發(fā)ADR的一般特點(diǎn)和規(guī)律，共納入405例應(yīng)用炎琥寧注射液產(chǎn)生ADR的患者。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兒童患者在使用炎琥寧注射液時(shí)較易發(fā)生ADR；炎琥寧注射液所致ADR具有速發(fā)型特點(diǎn)，主要以皮膚及其附件損害為主，主要臨床表現(xiàn)為不同程度的皮疹、瘙癢和蕁麻疹。此外，全身性反應(yīng)、給藥部位反應(yīng)和胃腸道反應(yīng)也是常見的ADR，與其藥品說明書描述有明顯的不同。藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)根據(jù)ADR的實(shí)際情況及時(shí)更新藥品說明書，做好藥物上市后的再評價(jià)工作。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，穿琥寧注射液治療病毒性肺炎肺部啰音的療效較炎琥寧注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液更佳，但與慶大霉素、丁胺卡那霉素聯(lián)合用藥時(shí)會產(chǎn)生不良反應(yīng)[20]。

魚腥草注射液為鮮魚腥草經(jīng)加工制成的滅菌水溶液，具有清熱解毒、消腫療瘡、利尿除濕等功效，臨床廣泛用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等感染性疾病[21]。曹琳潔[22]指出，魚腥草注射液還可應(yīng)用于燒傷、濕疹、帶狀皰疹等疾病的治療，ADR主要表現(xiàn)為肌肉注射后引起局部疼痛，ADR的因素主要為原料藥材因素、成分因素、制備工藝因素、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)因素4個(gè)方面。但其原因主要為魚腥草注射液所含化學(xué)成分復(fù)雜，加之制備工藝相對不完善，難以保證中藥注射劑質(zhì)量。臨床上應(yīng)注重對其ADR發(fā)生的機(jī)制等問題進(jìn)行深入研究和探討，保證臨床用藥的安全[23]。

綜上所述，治療呼吸系統(tǒng)疾病的清熱解毒類中藥注射劑不良反應(yīng)高危人群為兒童患者，大多發(fā)生于用藥早期，以皮膚及其附件系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害為主，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意配伍禁忌。

3.2.2 消化系統(tǒng)疾病類藥物 茵梔黃注射液主要由茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物(以綠原酸計(jì))組成，具有清熱解毒、利濕退黃的功效，主要用于治療急性、遷延性、慢性肝炎。翟晶晶等[24]通過檢索統(tǒng)計(jì)相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中62例描述茵梔黃注射液ADR的報(bào)道，分析后發(fā)現(xiàn)茵梔黃注射液的ADR雖然與性別、年齡無明顯相關(guān)性，但涉及全身各系統(tǒng)，主要為變態(tài)反應(yīng)，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生過敏性休克。尤其特別注意的是其存在遲發(fā)性ADR，最遲可持續(xù)用藥后30 d發(fā)生。

蓮必治注射液主要成分是穿心蓮內(nèi)酯，是與亞硫酸氫鈉發(fā)生加成反應(yīng)制得的水溶性磺酸鹽，具有清熱解毒、抗菌消炎的作用，臨床上主要用于細(xì)菌性痢疾等疾病的治療。李得堂等[25]研究顯示，蓮必治注射液ADR的發(fā)生與性別、給藥途徑以及聯(lián)合用藥有關(guān)，且在用藥后6～30 min發(fā)生率高，以急性腎功能損害發(fā)生率最高，可能是因?yàn)樯彵刂巫⑸湟涸谀I臟分布濃度較高，容易導(dǎo)致藥物蓄積從而對腎臟造成損害。因此，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)加強(qiáng)對用藥患者腎功能的監(jiān)測，避免與氨基糖苷類等腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用。

3.2.3 心腦血管系統(tǒng)疾病類藥物 清開靈注射液是基于古方安宮牛黃丸組方原則而制成的一種中藥注射劑，由膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍(lán)根、黃芩苷等組成，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神之效，臨床主要用于急性熱病、神昏、中風(fēng)偏癱、神志不清等[26]。2021年，一項(xiàng)基于多中心、前瞻性醫(yī)院集中監(jiān)測30 842例患者使用清開靈注射液的大樣本研究結(jié)果顯示，僅有92例(0.3%)發(fā)生ADR，屬于偶見不良反應(yīng)，其危險(xiǎn)因素為既往罹患腫瘤疾病、不良反應(yīng)史皮疹、現(xiàn)患有胃炎、中醫(yī)辨證中風(fēng)病。提示在臨床使用清開靈注射液時(shí)，應(yīng)仔細(xì)詢問患者既往病史、不良反應(yīng)史，同時(shí)在條件允許的情況下，臨床應(yīng)用前可進(jìn)行小劑量皮試，確保臨床用藥的安全性[27]。

4 總結(jié)與展望

中藥注射劑臨床應(yīng)用廣泛，老年、兒童、女性患者是發(fā)生中藥注射劑ADR/ADE的高危群體，且易發(fā)因素較多，損害涉及皮膚及其附件系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)。其中清熱解毒類中藥注射劑主要用于呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病的治療，但由于患者的個(gè)體差異、中藥材質(zhì)量、輔料、溶媒、中醫(yī)辨證應(yīng)用以及配伍用藥等原因，易導(dǎo)致ADR/ADE。今后應(yīng)當(dāng)建立快速且科學(xué)有效的監(jiān)管方案，不僅做好中藥注射劑上市之前的安全性評價(jià)，更要關(guān)注上市后再評價(jià)，以確保中藥產(chǎn)品的安全性、有效性。其次應(yīng)建立規(guī)范快速的中藥注射劑ADR/ADE上報(bào)制度，對其進(jìn)行更加規(guī)范、科學(xué)的監(jiān)督管理，全面評價(jià)中藥注射劑的安全性。從生產(chǎn)環(huán)節(jié)來說，首先要從中藥源頭進(jìn)行管理，嚴(yán)格監(jiān)測控制藥材的規(guī)范生產(chǎn)，確保中藥材質(zhì)量。同時(shí)提高中藥的提取、分離工藝技術(shù)，提高其安全性。從臨床應(yīng)用而言，要根據(jù)不同疾病、不同證型辨證使用中藥注射劑，做到辨病辨證相結(jié)合，還要關(guān)注不同中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的配伍禁忌，保證臨床合理用藥。今后應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步明確中藥注射劑ADR/ADE的影響因素，避免藥物不良反應(yīng)，發(fā)揮中藥注射劑的臨床價(jià)值的同時(shí)，確保安全用藥，提高臨床療效。