潘莉君 王 娟 趙一旭 王 麗 俎金燕 李 楊 李 磊周 斌 陳增愛

缺血性腦卒中發(fā)生后，血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）迅速被破壞，化學(xué)物質(zhì)及體液等可通過受損的BBB滲入腦實質(zhì)，破壞離子穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致腦水腫，而白細(xì)胞浸潤則進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)并加重腦損傷。BBB嚴(yán)重受損與顱內(nèi)癥狀性出血相關(guān)［1］，BBB受損也是導(dǎo)致急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS） 出 血 轉(zhuǎn) 換 （hemorrhagic transformation，HT）發(fā)生的潛在機(jī)制，而應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治療或外科取栓術(shù)等再灌注治療會進(jìn)一步加重BBB的受損，增加HT風(fēng)險［2-3］。因此，BBB功能狀態(tài)是缺血性腦卒中預(yù)后的關(guān)鍵因素。動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI） 技術(shù)是顯示BBB滲透性變化的有效檢查方法［4-5］，其利用藥代動力學(xué)模型而獲得可反映組織微循環(huán)功能的各種參數(shù)［6］。本研究擬應(yīng)用DCE-MRI結(jié)合動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）成像技術(shù)分析缺血性腦卒中BBB滲透性變化及灌注改變，以探討B(tài)BB通透性改變與HT之間的關(guān)系。

方 法

1.研究對象

納入我院神經(jīng)內(nèi)科自2019年5月至2019年12月收治的急性及亞急性缺血性腦卒中患者，共計39例。對其中10例符合溶栓治療指征者進(jìn)行溶栓治療，其余29例采取抗血小板、促進(jìn)血液循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)等內(nèi)科治療措施。排除：有釓造影劑禁忌證患者，妊娠、過敏、腎功能不全者。

2.MR掃描設(shè)備及序列

對所有患者均采用3.0T磁共振儀（HDxt；GE Medical Systems，WI，USA）、8通道頭顱線圈采集圖像。主要掃描序列和參數(shù)：頭部軸位T2加權(quán)快速回波序列：重復(fù)時間（TR）=4 360 ms，回波時間（TE）=120 ms，視野（FOV）=24 cm×24 cm。軸位液體抑制反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列：TR=9 000 ms，TE=150 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI） 序 列 ：TR=6 000 ms，TE=75 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，b值=1 000 s/mm2。磁敏感加權(quán)成像（SWI） 序列：TR=42.6 ms，TE=3.2 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，層厚4 mm，層間距2 mm，矩陣=256×256，F(xiàn)OV=22 cm×22 cm，掃描時間267 s。3D-ASL序列：3D快速自旋回波成像，TR=4 601 ms，TE=10.5 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=128×128，層厚4 mm，3次激勵，標(biāo)記后延遲1 525 ms、2 525 ms，掃描時間316 s。DCE序列：TR=3.3 ms，TE=1.3 ms，翻轉(zhuǎn)角15°，層厚2 mm，層間距0，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，矩陣=256×160，像素帶寬62.50 kHz。掃描定位同上述序列，層數(shù)132層，40期動態(tài)掃描，時間間隔17 s。第3個動態(tài)掃描開始時使用高壓注射器，通過肘靜脈注射0.1 mmol/kg釓造影劑［釓噴酸葡胺（GD-DTPA）；Bayer Healthcare，Berlin，Germany）15 ml，注射速率為1.5 ml/s，掃描時間664 s。

3.圖像后處理

對DCE成像采用圖像應(yīng)用軟件MIStar visualization（Apollo Medical Imaging，Melboume，Australia）進(jìn)行圖像后處理。應(yīng)用Extended Tofts線性模型計算藥代動力學(xué)參數(shù)，如容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數(shù)（Kep）、細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（Ve）、血漿容積分?jǐn)?shù)（Vp）。在DCE后處理圖像上手動勾畫感興趣區(qū)（ROI），將ROI放置于DWI所示高信號缺血梗死灶區(qū)域及對側(cè)鏡像區(qū)域，分別獲得梗死灶各參數(shù)值，并計算各參數(shù)比值，如相對Ktrans（rKtrans）=患側(cè)Ktrans/對側(cè)Ktrans。ASL原始數(shù)據(jù)在GE ADW4.5后處理工作站經(jīng)Funtool軟件處理后獲得全腦血流量（CBF）偽彩圖，將DWI圖像所示高信號區(qū)域定義為梗死核心區(qū)域，分別在CBF偽彩圖上測定梗死核心區(qū)及周圍CBF值，并通過鏡像獲得對側(cè)區(qū)域CBF值。計算梗死灶周圍患側(cè)CBF與對側(cè)CBF的比值，得出相對CBF（rCBF）。依據(jù)rCBF數(shù)值，將梗死灶周圍灌注狀態(tài)分為高灌注（rCBF＞1.1）、正常灌注（rCBF 0.9～1.1） 和低灌注 （rCBF＜0.9）。將rCBF＞1.1定義為高灌注組，將rCBF≤1.1定義為非高灌注組。將梗死灶周圍CBF與梗死灶CBF之間的差值定義為ΔCBF（ΔCBF=CBF周圍-CBF梗死）。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，連續(xù)正態(tài)分布變量結(jié)果均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov檢驗DCE藥代動力學(xué)各參數(shù)是否符合非正態(tài)分布。應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗分析DCE各參數(shù)及按灌注狀態(tài)分組后與HT之間的相關(guān)性。應(yīng)用受試者操作特征（ROC）曲線計算Ktrans、rKtrans鑒別HT的靈敏度及特異度，根據(jù)約登（Youdan）指數(shù)設(shè)定參數(shù)最佳閾值。P值小于0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.DCE參數(shù)與HT的關(guān)系

39例患者中，7例（17.95%）發(fā)生HT，將其歸入HT發(fā)生組，其余32例歸入HT未發(fā)生組，比較2組間的DCE參數(shù)值。結(jié)果（表1）顯示，HT發(fā)生組rKtrans值、患側(cè)Ktrans值均較HT未發(fā)生組明顯增高（P=0.044，P=0.045），但HT發(fā)生組對側(cè)Ktrans值與HT未發(fā)生組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.330）?；紓?cè)Ktrans、rKtrans與HT之間均存在相關(guān)性（r=0.588，P＜0.001；r=0.463，P=0.003）。DCE參數(shù)Ktrans、rKtrans與HT的受試者操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.942、0.848?；紓?cè)Ktrans區(qū)分HT的閾值為0.019 min－1（靈敏度100%，特異度81.2%，P＜0.001）；rKtrans區(qū)分HT的閾值為3.21（靈敏度85.7%，特異度93.7%，P=0.004）。詳見圖1。

表1 HT發(fā)生組與HT未發(fā)生組間DCE參數(shù)K trans比較

圖1 Ktrans與HT之間的ROC曲線

2.梗死灶與非梗死灶間的參數(shù)比較

對所有入組病例患側(cè)（梗死灶）與對側(cè)（非梗死灶）區(qū)域的影像學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果（表2、圖2）顯示，患側(cè)Ktrans平均值約為對側(cè)區(qū)域的2.5倍（P=0.013），患側(cè)Ve及Vp較對側(cè)均增高（P=0.014，P=0.033），但并未發(fā)現(xiàn)患側(cè)與對側(cè)之間的Kep存在統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.389）。患側(cè)CBF梗死較對側(cè)降低（P=0.041），而患側(cè)CBF周圍、ΔCBF均較對側(cè)升高差異（P＜0.001）。

圖2 典型病例（53歲男性，缺血性腦卒中發(fā)病后3 d）病灶側(cè)與對側(cè)各參數(shù)比較

表2 缺血性腦卒中患側(cè)梗死灶與對側(cè)各參數(shù)比較

3.不同灌注狀態(tài)間的參數(shù)比較

比較高灌注組與非高灌注組之間各灌注參數(shù)的差異，結(jié)果（表3）顯示，高灌注組患側(cè)Ktrans、患側(cè)Ve、患側(cè)Vp、rKtrans、rVe均較非高灌注組明顯增高（P＜0.05）。

表3 高灌注組與非高灌注組間DCE各參數(shù)比較

討 論

基于T1加權(quán)成像的DCE-MRI利用藥代動力學(xué)模型獲得定量血流灌注圖，是一種新的可反映組織微血管分布及小分子物質(zhì)進(jìn)出組織血管間隙的灌注成像技術(shù)，其可以提取出反映血供和通透性的參數(shù)來評價BBB通透性、新生血管密度和炎癥反應(yīng)程度［7-9］，這些參數(shù)包括對比劑的Ktrans、Ve、Vp及Kep，其中Ktrans指對比劑從血管（血漿）空間滲漏到血管外細(xì)胞外空間（EES）的轉(zhuǎn)運(yùn)系數(shù)，可用以定量測量微血管的通透性，即BBB的通透性。

缺血性腦卒中發(fā)生HT（出血轉(zhuǎn)化）是從微血管損傷開始，BBB遭破壞是HT發(fā)生的關(guān)鍵步驟。Huang等［10］關(guān)于大鼠大腦中動脈閉塞模型的研究顯示，HT發(fā)生組Ktrans、Ve均顯著高于HT未發(fā)生組；本研究也得到類似結(jié)果，HT發(fā)生組rKtrans較HT未發(fā)生組明顯增高，且HT發(fā)生組患側(cè)Ktrans值較HT未發(fā)生組高3倍多，這提示腦卒中病例中BBB遭嚴(yán)重破壞者發(fā)生HT的風(fēng)險更高。此外，卒中后rtPA溶栓治療是發(fā)生HT的危險因素之一，既往有研究［2］顯示rtPA治療本身及其所致再灌注損傷是BBB進(jìn)一步損傷的重要因素，而本研究結(jié)果表明，Ktrans、rKtrans均與HT存在良好的相關(guān)性，提示rKtrans、Ktrans可作為預(yù)測HT的影像標(biāo)志，可能有助于臨床確定rtPA治療的適應(yīng)證。

我們在分析患側(cè)（梗死灶）及對側(cè)（非梗死灶）灌注及BBB變化特點(diǎn)時發(fā)現(xiàn)，患側(cè)Ktrans、Ve及Vp均較對側(cè)增高，顯示缺血性腦卒中患側(cè)與對側(cè)間的BBB通透性存在差異。該結(jié)果與Villringer等［11］的發(fā)現(xiàn)一致，后者的研究結(jié)果顯示，梗死灶Ktrans值是對側(cè)的3倍以上，并且隨時間推移，梗死灶Ktrans進(jìn)一步增加。

我們在對比高灌注組與非高灌注組間各參數(shù)差異時發(fā)現(xiàn)，高灌注組患側(cè)Ktrans、患側(cè)Ve、患側(cè)Vp、rKtrans、rVe均較非高灌注組明顯增高，提示BBB破壞在高灌注組表現(xiàn)得更為嚴(yán)重。既往的研究顯示，高灌注與BBB破壞、可逆性血管源性水腫及HT等并發(fā)癥有關(guān)［12］，缺血期及再灌注早期釋放的血管活性物質(zhì)及隨后發(fā)生的氧化應(yīng)激、BBB破壞共同作用導(dǎo)致高灌注改變［13］。Mansour等［14］構(gòu)建高灌注動物模型，發(fā)現(xiàn)大鼠模型大腦皮質(zhì)腦血流增加，伊文思藍(lán)滲漏顯示高灌注所致BBB損傷，提示缺血性腦卒中發(fā)生高灌注損傷病例更容易合并BBB破壞。本研究所觀察到的高灌注病例BBB透過性增高與之前的研究報道相一致。

本研究尚存在一定局限性：①入組樣本數(shù)量相對較少，部分病灶體積相對較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量；②本組病例中進(jìn)行靜脈溶栓治療例數(shù)相對較少，治療方式與HT發(fā)生的相關(guān)性未納入考慮，未來我們將進(jìn)一步收集并納入接受溶栓、血管內(nèi)治療等不同再灌注治療的患者，對照分析不同再灌注治療方法對HT的影響。