李莉霞，陸曉彤

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海 200092)

目前，兒童藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展遇到了“瓶頸”，除兒童特殊的生理心理因素外，還因?yàn)閮和幬锱R床試驗(yàn)有一定的風(fēng)險(xiǎn)，招募患兒參與試驗(yàn)的難度較大[1]。患兒監(jiān)護(hù)人是否愿意參與臨床試驗(yàn)，是否有相關(guān)的參與經(jīng)歷，是否了解藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的職能，是否知道如何保護(hù)兒童權(quán)益及了解知情同意權(quán)等？客觀了解這些情況，分析原因并采取科學(xué)有效的應(yīng)對(duì)措施，對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展和兒童合理用藥研究至關(guān)重要。知情同意書是保護(hù)兒童受試者的重要文書，在遵循藥物臨床試驗(yàn)倫理原則的同時(shí)，如何保護(hù)兒童合法權(quán)益，是兒童藥物臨床試驗(yàn)知情同意的重要內(nèi)容。本研究對(duì)患兒監(jiān)護(hù)人參與臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷、意愿、原因及知情同意認(rèn)知度進(jìn)行調(diào)查和分析，為積極開展兒童臨床試驗(yàn)研究提出改進(jìn)措施和建議。

1 資料與方法

2017年1-8月，對(duì)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、哈爾濱兒童醫(yī)院住院患兒監(jiān)護(hù)人進(jìn)行問卷調(diào)查。通過調(diào)研及文獻(xiàn)檢索，設(shè)計(jì)調(diào)查問卷內(nèi)容，重點(diǎn)調(diào)查患兒監(jiān)護(hù)人參與臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷、意愿、原因及知情同意認(rèn)知度情況。本著自愿的原則，由住院患兒監(jiān)護(hù)人填寫問卷，回收有效問卷468份，有效回收率為100%。統(tǒng)計(jì)患兒監(jiān)護(hù)人信息，其中男198例，女270例；學(xué)歷分布：小學(xué)22例(4.7%)，初中45例(9.6%)，高中93例(19.9%)，大學(xué)252例(53.8%)，研究生56例(12.0%)。應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)護(hù)人參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷及意愿情況

僅有4.9%(23/468)的監(jiān)護(hù)人有參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷；6.4%的監(jiān)護(hù)人有參與兒童藥物臨床試驗(yàn)意愿，小學(xué)學(xué)歷監(jiān)護(hù)人無參與意愿，52.1%的監(jiān)護(hù)人需看情況，學(xué)歷因素對(duì)監(jiān)護(hù)人參與意愿的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.619，P<0.01)。見表1。

表1 監(jiān)護(hù)人參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷及意愿情況 例(%)

2.2 監(jiān)護(hù)人參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的原因

監(jiān)護(hù)人愿意參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的主要原因是疾病需要，見表2。

表2 監(jiān)護(hù)人參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的原因 例次

2.3 監(jiān)護(hù)人對(duì)參與藥物臨床試驗(yàn)兒童簽署知情同意書的認(rèn)知度

73.1%的監(jiān)護(hù)人認(rèn)為，兒童需要了解并簽署知情同意書；57.7%的監(jiān)護(hù)人認(rèn)為，12歲及以上兒童能夠理解知情同意書內(nèi)容，并可以簽署知情同意書。見表3。

表3 監(jiān)護(hù)人對(duì)參與藥物臨床試驗(yàn)兒童簽署 知情同意書的認(rèn)知度 例(%)

3 討論

僅4.9%的監(jiān)護(hù)人有參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的經(jīng)歷，6.4%的監(jiān)護(hù)人有參與試驗(yàn)研究的意愿，52.1%的監(jiān)護(hù)人需看情況。由此可見，兒童藥物試驗(yàn)研究的現(xiàn)狀不樂觀。我國(guó)兒童藥物臨床試驗(yàn)的開展項(xiàng)目較少、難度較大，主要原因是兒童受試者招募困難、兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)較少。截至2016年6月，我國(guó)通過資格認(rèn)定或復(fù)核檢查的兒科專業(yè)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共62家，其中兒童?？漆t(yī)院12家[2]。非政府授權(quán)的研究存在仍然是問題[3]。這些現(xiàn)狀在很大程度上制約著兒童藥物臨床試驗(yàn)的開展。兒童處于生長(zhǎng)發(fā)育期的特殊性決定了他們參加藥物臨床試驗(yàn)面臨著較高的風(fēng)險(xiǎn)，兒童受試者的招募比成人更困難，主要原因在于兒童藥物臨床試驗(yàn)的倫理爭(zhēng)議與理念差異[4]，其次是監(jiān)護(hù)人多方面的因素，如難以獲取兒童監(jiān)護(hù)人的知情同意[5]。考慮到試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)、采樣及檢查帶來的不適與痛苦、藥物不良反應(yīng)等因素，監(jiān)護(hù)人可能拒絕患兒參與藥物臨床試驗(yàn)。開展兒童藥物臨床試驗(yàn)困難的問題，在短期內(nèi)難以解決，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員加大宣傳力度，消除監(jiān)護(hù)人顧慮，讓符合臨床試驗(yàn)條件的患兒監(jiān)護(hù)人積極主動(dòng)參與進(jìn)來。

監(jiān)護(hù)人愿意參與兒童藥物臨床試驗(yàn)的主要原因是疾病需要，其次是因?yàn)槟壳皼]有比試驗(yàn)藥物更好的替代藥物。消除監(jiān)護(hù)人參與臨床藥物試驗(yàn)的顧慮，充分說明受試者的權(quán)益，在其充分理解、自主決定、自愿加入的基礎(chǔ)上簽署知情同意書，尤其對(duì)于低學(xué)歷監(jiān)護(hù)人，盡一切可能使其了解和理解上述相關(guān)內(nèi)容，是保證兒童藥物臨床試驗(yàn)研究順利完成的前提?！秲嚎迫巳核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)規(guī)范兒童藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重要意義[6]。如何保障兒童受試者在藥物臨床試驗(yàn)中安全且受益，是兒童藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不斷學(xué)習(xí)和研究的課題。一方面，加強(qiáng)研究者的專業(yè)知識(shí)學(xué)習(xí)與培訓(xùn)，為兒童受試者設(shè)計(jì)安全試驗(yàn)方案；另一方面，加強(qiáng)倫理制度的完善和倫理素質(zhì)的培養(yǎng)，研究機(jī)構(gòu)建立和完善兒童標(biāo)準(zhǔn)化的倫理審查體系和倫理學(xué)評(píng)價(jià)體系，保證倫理評(píng)價(jià)的客觀性、科學(xué)性，是兒童藥物臨床試驗(yàn)健康有序發(fā)展的重要保障。

兒童臨床研究中兒童藥物臨床試驗(yàn)倫理審查的比例低于成人[7]。不同學(xué)歷監(jiān)護(hù)人對(duì)倫理審查內(nèi)容的認(rèn)識(shí)和理解有偏差[8]。建立嚴(yán)格的倫理審查制度，規(guī)范倫理審查方法和質(zhì)量，保證臨床試驗(yàn)方案符合倫理要求，從而保障受試者的基本權(quán)益。兒童簽署知情同意的內(nèi)容和流程，是倫理審查中重要的環(huán)節(jié)之一。2003年我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(局令第3號(hào))》(GCP)第十五條規(guī)定：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能作出參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人知情同意。本次調(diào)查結(jié)果顯示，有57.7%的監(jiān)護(hù)人認(rèn)為，12歲及以上兒童能夠理解知情同意書內(nèi)容，并可以簽署知情同意書。兒童知情同意的年齡范圍如何界定，如何判定兒童具備作出參加研究決定的能力，也是我們一直關(guān)注和討論的問題。研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，10歲以上的兒童具有知情同意的能力，能夠理解研究試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與益處。因此，國(guó)際上多采用10歲作為基準(zhǔn)年齡來判定兒童的知情同意能力。大多數(shù)情況下，兒童藥物臨床試驗(yàn)通常是兒童監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，但從尊重兒童權(quán)益的角度考慮，應(yīng)該同時(shí)準(zhǔn)備一份兒童版的知情同意書，在遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上，結(jié)合兒童生理和心理特點(diǎn)，使用適合兒童認(rèn)知水平的語言文字來進(jìn)行描述。對(duì)于兒童這一特殊群體，在知情同意溝通的過程中，注意語言的表達(dá)和兒童情緒反應(yīng)，鼓勵(lì)兒童充分表達(dá)個(gè)人的疑問和想法，尊重兒童本人的意愿。

兒童藥物臨床試驗(yàn)越來越受醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注，因?yàn)閮和瘏⑴c藥物臨床試驗(yàn)是促進(jìn)兒童用藥健康發(fā)展和用藥安全的重要手段。針對(duì)不同年齡層次的兒童需要設(shè)計(jì)出不同版本的知情同意書，對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)中的知情同意和醫(yī)學(xué)倫理問題的研究和探討，能夠推動(dòng)兒童藥物研究的發(fā)展。提高監(jiān)護(hù)人對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的正確認(rèn)識(shí)，消除對(duì)兒童藥物臨床試驗(yàn)的偏見與顧慮，尊重兒童知情權(quán)，促進(jìn)兒童受試者在藥物臨床試驗(yàn)中的獲益，既是保障受試者權(quán)益的倫理要求，也是提高受試者依從性的重要措施，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的成功開展具有重要意義。