潘海燕，張濤，郭立軍，耿闊，王彩紅，彭超英

急性腦梗死是一種致殘率、致死率很高的疾病，腦缺血加重為靜脈溶栓患者病情加重及預后不良的重要原因[1]，因此在靜脈溶栓后如何預防腦缺血加重尤為重要，臨床迫切需要尋找一種有效的與靜脈溶栓聯(lián)合的治療方案保證溶栓效果及防止血栓進展。新型凝血酶抑制劑阿加曲班被推薦用于治療發(fā)病48 h以內的非栓塞性腦梗死，但是，靜脈溶栓后24 h內能否超早期聯(lián)用阿加曲班治療進展性腦梗死，國內目前罕見報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月至2020年6月于我院神經內科住院靜脈溶栓后24 h內超早期聯(lián)用阿加曲班治療的急性腦梗死患者5例，均行頭顱CT或MRI明確診斷，排除腦出血、顱內腫瘤、低血糖等其他原因引起的神經功能缺損。男3例，女2例；年齡47~61歲，中位年齡55歲；高血壓病5例，冠心病2例，高脂血癥1例，高同型半胱氨酸4例，吸煙3例。

1.2 方法

回顧性分析5例患者的臨床資料，靜脈溶栓前、靜脈溶栓后2 h內每15 min、2~6 h內每30 min、6~12 h內每1 h、12~24 h內每3 h評估美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分，發(fā)現(xiàn)病情進展及時和患者家屬溝通，取得知情同意后及時聯(lián)用阿加曲班干預治療（第1~2天，每日給予阿加曲班60 mg持續(xù)靜脈泵入；第3~7天，阿加曲班10 mg持續(xù)靜脈滴注3 h，每日2次），記錄靜脈溶栓后病情加重時間，應用阿加曲班治療前后NIHSS評分變化、出院時NIHSS評分，以及出院后3月改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分（mRS評分0～2分為預后良好）等。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)

5例患者均有腦血管病常見危險因素，均為首次腦血管病發(fā)作，其中后循環(huán)腦梗死3例，頸內動脈系統(tǒng)腦梗死2例，發(fā)病時間均在6 h靜脈溶栓時間窗內。其中病例1為急性進展性后循環(huán)腦梗死，病情進展迅猛，眩暈伴惡心嘔吐，四肢癱瘓，構音障礙，飲水嗆咳，逐漸出現(xiàn)昏迷伴全身抽搐至去大腦僵直狀態(tài)。病例2、3均為后循環(huán)腦梗死，病例4、5為頸內動脈系統(tǒng)腦梗死，均表現(xiàn)為偏癱、失語。

2.2 輔助檢查

2.2.1 實驗室檢查 病例3的血脂偏高，甘油三酯2.72 mmol/L；同型半胱氨酸偏高4例：25.26μmol/L（病例2）、22.74μmol/L（病例3）、16.06μmol/L（病例4）、64.29μmol/L（病例5）。

2.2.2 影像學檢查 病例1的頭顱磁共振示橋腦、雙側小腦、雙側顳枕葉及丘腦、雙側基底節(jié)多發(fā)亞急性腦梗死；MRA示雙側椎動脈匯合處狹窄；全腦血管造影檢查示基底動脈下段重度狹窄，右側椎動脈起始部閉塞，見圖1。病例2的頭顱磁共振示橋腦急性期腦梗死；MRA示未見異常。病例3的頭顱磁共振示延髓、左側顳葉內側回及基底節(jié)亞急性腦梗死；MRA示左側椎動脈狹窄，左側大腦后狹窄閉塞。病例4的頭顱磁共振示右側額顳葉片狀、左側基底節(jié)區(qū)、右側腦室后角旁亞急性腦梗死；MRA示右側大腦中動脈M1段局限狹窄，左側大腦中動脈M1段間斷狹窄。病例5的頭顱磁共振示左側額葉及左側基底節(jié)區(qū)亞急性腦梗死，MRA示左側大腦中動脈間斷狹窄，右側大腦中動脈狹窄閉塞。

圖1 病例1的影像資料

2.3 治療及預后

5例患者6 h時間窗內均給予尿激酶靜脈溶栓治療，將溶栓后24 h內任意時刻NIHSS評分較溶栓前增加≥2分或相較于靜脈溶栓后最好時的NIHSS評分增加≥2分，視為進展性腦梗死，腦血管病加重后復查頭顱CT或頭顱磁共振排除腦出血轉化或者腦水腫等因素，及時啟動阿加曲班治療。病例1靜脈溶栓后15 min意識好轉，可睜眼及發(fā)聲，四肢可輕微移動，但1 h后病情再次加重，呼之不應，靜脈溶栓后1.5 h啟動藥物干預，應用阿加曲班3 h后病情開始好轉。病例2溶栓后病情明顯好轉，但溶栓后90 min病情再次明顯加重，溶栓后12 h啟動藥物干預，應用阿加曲班6 h后病情明顯好轉。病例3溶栓后病情有輕微好轉，但溶栓后1 h病情加重，溶栓后2.5 h啟動藥物干預，應用阿加曲班4 h后病情開始好轉。病例4溶栓后30 min病情明顯加重，溶栓后2.5 h啟動藥物干預治療，應用阿加曲班12 h后病情開始好轉。病例5靜脈溶栓后病情無明顯變化，溶栓后10 h病情加重，溶栓后13 h啟動阿加曲班治療，應用阿加曲班3 d后病情開始好轉。同時強化降脂、改善循環(huán)、清除自由基、促進側支循環(huán)建立治療，后續(xù)聯(lián)合抗血小板聚集治療。應用阿加曲班治療7 d后5例患者神功功能缺損癥狀均明顯好轉，其NIHSS評分分別為18、2、2、5、0分，均未發(fā)生腦出血，其中1例重癥后循環(huán)腦梗死應用后神清，四肢可遵囑活動，出院時神清及四肢可抬舉，可言語，隨訪2年半，患者生活可自理，言語清晰流利，四肢活動正常。其中有3例患者出院時NIHSS評分為2分，3月隨訪時mRS評分為0分。隨訪均未再腦血管病發(fā)作，見表1。

表1 5例患者臨床診療資料

3 討論

《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]推薦靜脈溶栓為目前急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）早期恢復血流、改善腦血循環(huán)的首選方案。其中腦缺血加重為靜脈溶栓患者病情加重及預后不良的重要原因[1]，可能與溶栓后責任血管無開通或再閉塞引起腦梗死核心區(qū)域擴大有關。Seners等[3]研究認為，腦梗死缺血加重的主要關鍵機制是血流動力學的損害和血栓擴展，存在血管嚴重狹窄或閉塞的大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，靜脈溶栓后更容易出現(xiàn)梗死灶擴大并灌注不足引起早期神經功能惡化[4]，其機制為：血管未開通；開通血管后因溶栓藥物促凝與抗凝機制失衡引起高凝狀態(tài)導致血管再次閉塞；血流動力學的損害，狹窄或閉塞引起血流動力學改變、狹窄遠端腦組織灌注不足，形成局部腦血流的低灌注；動脈粥樣硬化斑塊在溶栓過程中崩解破碎，動脈-動脈栓塞反復發(fā)生[3]；栓子脫落移位至臨近血管。因此對靜脈溶栓后早期進展性腦梗死患者治療研究有重要的臨床意義。

由于介入治療操作技術要求高、風險大、費用昂貴，溶栓患者病情進展在基層醫(yī)院很難開展血管介入橋接治療開通血管[5]。ARTIS[6]研究提示靜脈溶栓后早期給予抗血小板治療者良好預后率并無增加，但癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial haemorrhage，SICH）發(fā)生率增加，所以，目前卒中指南抗血小板治療仍推薦在靜脈溶栓后24 h開始。尿激酶溶栓后高凝狀態(tài)是進展性腦梗死病情加重的另一個重要因素，因此抗凝干預治療應該是靜脈溶栓后預防腦梗死進展的重要手段。阿加曲班是唯一推薦用于早期缺血性腦卒中的抗凝藥物[7]。ARTSS-2是國外靜脈溶栓后聯(lián)合高劑量阿加曲班抗凝治療的隨機對照臨床研究，已經顯示出更好的3月預后趨勢，但并未顯示出癥狀性顱內出血風險增高的趨勢[8]。涂加善等[9]研究顯示尿激酶靜脈溶栓后24 h內缺血加重的危險因素主要是責任血管中重度狹窄/閉塞，即血管再閉塞是靜脈溶栓后患者腦缺血病情加重的重要原因，狹窄閉塞血管易于使凝血因子、凝血酶聚集形成以纖維蛋白、紅細胞為主的混合血栓、紅色血栓。日本Hiroki Ishibashi等[10]研究證明，高劑量阿加曲班可使閉塞24 h的血管再通，大劑量阿加曲班對于發(fā)病24 h以后大血管閉塞性腦梗死是一種有效的治療方法。國內臨床研究顯示阿加曲班對超過溶栓時間窗的急性顱內大血管狹窄閉塞進展性腦梗死患者有明顯臨床療效[11]。本研究5例患者療效明顯，未發(fā)生腦出血并發(fā)癥，支持以上研究結論。阿加曲班可直接控制阻止紅色血栓的形成、阻止血凝塊中的凝血酶、促進纖溶功能和滅活腦血栓內部與纖維蛋白結合的凝血酶[12]，能有效抑制血小板凝集和纖維蛋白的形成，對局部血栓起到抗凝、間接溶栓的作用，還能通過阻斷凝血瀑布的正反饋抑制凝血酶產生，同時改善腦血流動力學及改善側支循環(huán)，有效減少缺血半暗帶的微血栓，具有強效的抗凝作用及較強微栓子的清除能力，減少腦動脈血栓二次形成及促進血管再通。阿加曲班與活化部分凝血活酶時間具有良好的劑量相關性[13]，停藥后其在2~4 h內可恢復到正常[14]，容易控制藥物抗凝水平。阿加曲班起效快、半衰期短、可逆結合、安全性高，尤其適合靜脈溶栓后持續(xù)進展腦梗死患者抗凝治療。本研究提示靜脈溶栓后進展性腦梗死患者，早期聯(lián)合應用阿加曲班能明顯阻止病情加重，改善神經功能缺損和遠期預后，未見明顯腦出血風險。然而，本研究病例數(shù)偏少，有待進一步擴大臨床試驗及長期隨訪研究提供靜脈溶栓后阿加曲班抗凝治療獲益的循證學證據(jù)，證明其有效性。