劉宇昊，高文昌，陰魯鑫

動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysm subarachnoid hemorrhage，aSAH）是一種復雜且致命的疾病，盡管近年來對aSAH的治療已取得進展，但預后仍很差。越來越多的研究證明神經(jīng)炎性及相關的免疫抑制與腦血管疾病的病變進程及預后密切相關[1,2]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil/lympho-cyte ratio，NLR）作為易于獲取的生物標志物，為近年來研究較多的炎癥指標。目前已證實，NLR和腦血管疾病的發(fā)生、嚴重程度及預后相關，對高血壓腦出血、急性腦梗死患者的功能結(jié)局有較好的預測作用[3,4]。但NLR對SAH的相關研究數(shù)據(jù)較少，因此，本研究擬探討aSAH患者入院時外周血NLR與功能結(jié)局的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性連續(xù)收集2017年1月至2019年6月在徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的aSAH患者398例，男128例，女270例；年齡5～85歲，平均（57.8±11.7）歲。納入標準：首次發(fā)病，且為急性起病，并經(jīng)影像學檢查確診為aSAH；在發(fā)病24 h內(nèi)到達我院并完善相關影像學及實驗室檢查；均在發(fā)病3 d行開顱動脈瘤夾閉術夾閉動脈瘤。排除標準：外傷性或血管造影未發(fā)現(xiàn)動脈瘤的蛛網(wǎng)膜下腔出血；未破裂或無癥狀的顱內(nèi)動脈瘤；既往有腦血管疾病病史如腦出血、腦血管畸形等；近1月服用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物；近期有感染或免疫系統(tǒng)疾病病史；未手術治療或行介入治療；多發(fā)動脈瘤且有動脈瘤未在術中夾閉；臨床資料不完善。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有受試者或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

收集所有受試者詳細的病史資料，包括性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、冠心病史等。入院時采用Hunt-Hess量表、世界神經(jīng)外科醫(yī)師聯(lián)盟的蛛網(wǎng)膜下腔出血分級量表（World Federation of Neurosurgical Societies-SAH，WFNs SAH）進行評估。所有受試者在發(fā)病24 h內(nèi)且在手術之前采集靜脈血，測定白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值等，計算NLR。入院后立即完善頭顱CT檢查，明確診斷為aSAH，并行頭顱CTA或DSA檢查，明確動脈瘤診斷及動脈瘤位置，同時根據(jù)神經(jīng)影像學結(jié)果采用改良Fisher量表進行評分。發(fā)病后3月時，通過門診、電話等隨訪方式根據(jù)改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評估患者預后，mRS評分＜3分納入預后良好組，mRS≥3分納入預后不良組。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS23.0軟件分析數(shù)據(jù)。應用Kolmogorov-Smirnov方法檢驗資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為因變量納入多因素Logistic回歸分析，并進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析以確定入院時NLR預測預后的最佳截斷值以及敏感度、特異度。將NLR以最佳截斷值為截點轉(zhuǎn)化為二分類變量以評估NLR對結(jié)局指標的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征及單因素分析

與預后良好組比較，預后不良組的年齡更大，高血壓患者更多，Hunt-Hess評分、WFNS SAH評分更高，F(xiàn)isher評分更高，入院時NLR更高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；其余基線資料的組間差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 2組基線特征比較

2.2 預后的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，入院時NLR、發(fā)病年齡、Hunt-Hess評分增加和Fisher評分增加是aSAH 3月不良預后的獨立危險因素（均P＜0.05），高血壓病史、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)與預后無關（均P＞0.05），見表2。

表2 3月預后的多因素Logistic回歸分析

2.3 NLR與功能預后的關聯(lián)

在ROC分析中，入院時NLR為11.6確定為區(qū)分3月時mRS評分預后良好與預后不良的最佳臨界閾值，曲線下面積為0.794（95%CI0.749～0.839，P＜0.001），最大Youden指數(shù)0.471，其敏感度為78.6%，特異度為68.6%。將NLR以11.6為截點轉(zhuǎn)化為二分類變量以評估NLR對結(jié)局指標的影響，可見肺炎發(fā)生率及3月mRS預后與入院時NLR相關（P＞0.05），見表3、圖1。

圖1 NLR預測aSAH患者預后的ROC曲線

表3 二分類后的NLR與功能結(jié)局的關系[例(%)]

3 討論

在過去幾年中，神經(jīng)炎癥已成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病（尤其是腦血管疾?。┲幸粋€新興的話題。其中，從臨床上最常用的實驗室檢查——血常規(guī)中獲得的NLR，被認為是成熟的生物標志物，已被證明與高血壓性腦出血和缺血性腦卒中的預后相關[5,6]。本研究證明入院時NLR與aSAH患者的功能結(jié)局獨立相關，并可作為院內(nèi)肺炎發(fā)病的預測指標。

NLR作為中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)的比值，整合了兩種作用不同的炎癥細胞，具有誘導和介導炎癥作用的中性粒細胞，以及有保護內(nèi)皮細胞的功能和減輕炎癥的淋巴細胞。因此NLR被認為是反映全身炎癥反應的有效指標，比單一的白細胞計數(shù)或中性粒細胞計數(shù)更好地反映炎癥反應的嚴重程度。高NLR值往往提示中性粒細胞細胞計數(shù)升高并伴隨淋巴細胞耗竭。動脈瘤破裂后，大量浸潤的中性粒細胞會在顱內(nèi)釋放炎癥和細胞毒性介質(zhì)，增加毛細血管通透性、破壞血腦屏障，從而導致腦組織腫脹，加重腦組織繼發(fā)損傷[7]；同時激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進內(nèi)源性兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素大量分泌，使具有免疫抑制的淋巴細胞耗竭[8]。因此，NLR作為發(fā)病早期炎性反應的指標可提示患者病情的嚴重程度并有效評估預后。

本研究發(fā)現(xiàn)，在ROC曲線中，NLR判斷aSAH患者預后的最佳截斷值為11.6，明顯高于高血壓腦出血和缺血性卒中的同類研究，趙巖等[9]研究指出NLR對于預測缺血性卒中預后的最佳截斷值為4.52，楊小旺等[10]研究指出NLR對于急性腦出血預后判斷的最佳截斷值為2.34。推測原因主要是因為動脈瘤破裂時直接破壞了血腦屏障，大量血液進入蛛網(wǎng)膜下腔，導致aSAH比其他腦血管意外有著更強的炎性和應激反應[11]。同時NLR比值與年齡和種族有關[12]，aSAH患者的發(fā)病平均年齡要低于高血壓腦出血和缺血性卒中，這也是可能的影響因素。同時本研究發(fā)現(xiàn)，雖然高血壓不是aSAH患者預后不良的獨立危險因素，但預后不良組的高血壓患者比例明顯高于預后良好組，這和既往研究結(jié)果一致[13]。但和既往研究相反的是，本研究中并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)腦梗死與高NLR值相關。

本研究的不足之處在于缺乏前瞻性和多中心設計，并且采集的實驗室數(shù)據(jù)中缺乏兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素等血清內(nèi)分泌指標，導致對于NLR評估預后的機制分析缺乏數(shù)據(jù)支持。盡管實驗可以證明入院時aSAH患者NLR值與短期功能預后相關，但對于背后的機制仍知之甚少。本研究雖然保證所有患者的實驗室數(shù)據(jù)均在發(fā)病24 h內(nèi)采集，但通過部分在24 h內(nèi)多次復查血常規(guī)的患者資料發(fā)現(xiàn)，即使在24 h內(nèi)，NLR仍會有巨大波動，對于發(fā)病早期NLR波動的趨勢和峰值時間仍缺乏足夠研究。

綜上所述，高NLR值是aSAH預后不良的獨立危險因素，作為易于獲取的實驗室資料，值得推廣使用。但仍需要繼續(xù)前瞻性的多中心設計研究NLR在疾病早期的變化趨勢以及評估預后的最佳截斷點。