柯鑫文 陳博文 韓偉偉 萬志華 昌磊 李忠遠 朱晨曦 舒博

前列腺癌是老年男性泌尿生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，外科手術(shù)是目前公認可能治愈早、中期前列腺癌最有效的方式之一。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)(laparoscopic radical prostatectomy, LRP)逐漸替代傳統(tǒng)的開放手術(shù)成為治療前列腺癌的主流術(shù)式。其中盆腔淋巴結(jié)清掃是LRP的重要組成部分，它有助于明確淋巴結(jié)的疾病狀態(tài)，指導(dǎo)術(shù)后是否需要輔助治療。目前臨床上檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常用的方法包括CT、MRI及PET/CT，通過淋巴結(jié)的直徑(通常以8 mm作為標準)來判斷是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，其準確率有限。即使是PET/CT，可以將盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率提高到69.7%，仍然有30%的淋巴結(jié)會漏檢[1]。而且這些影像學(xué)手段僅用于術(shù)前的臨床分期，對于術(shù)中實時評估淋巴結(jié)的狀態(tài)作用有限，導(dǎo)致LRP術(shù)中可能存在陽性淋巴結(jié)的遺漏。

吲哚菁綠(indocyanine green, ICG)是一種水溶性的近紅外熒光造影劑，于1955年由美國柯達公司研發(fā)，最初主要用于醫(yī)療影像，隨著研究和認識的深入，于1959年由美國FDA批準用于疾病的診斷[2]。ICG在水溶液中可自然分解為無色的衍生物，在人體內(nèi)可與血液或組織中的蛋白結(jié)合，通過波長600～900 nm的近紅外光激發(fā)照射下發(fā)出綠色熒光，在組織中的穿透深度為1～5 cm，其擁有吸光度高、安全性好、無輻射及價格便宜的優(yōu)勢，目前常用于眼底血管造影、評估肝功能、確定心輸出量及淋巴結(jié)活檢等，近年來在泌尿外科內(nèi)鏡手術(shù)中也逐漸顯示出它的優(yōu)勢。

ICG在實體瘤中既具有熒光效果，又具有高通透性和滯留效應(yīng)，特別是對于前列腺癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)示蹤效果較好[3]。利用這些特性，LRP術(shù)中將ICG注射到前列腺組織中，通過淋巴引流，ICG可與轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)快速結(jié)合，并在熒光腹腔鏡模式下發(fā)射綠色熒光。

現(xiàn)回顧性分析武漢市中心醫(yī)院泌尿外科2020年5月至2020年6月使用ICG引導(dǎo)的熒光腹腔鏡下行LRP+超擴大盆腔淋巴結(jié)清掃(super extended pelvic lymphadenectomy, sePLND)治療的5例局部晚期前列腺癌患者的臨床資料，探討熒光腹腔鏡在盆腔淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用價值，并結(jié)合相關(guān)文獻總結(jié)該顯影技術(shù)的特點。

對象與方法

一、研究對象

本研究共納入5例患者，年齡62～75歲，平均69.4歲；體重指數(shù)19.3～26.2 kg/m2，平均22.6 kg/m2；初診PSA值10.7～48.0 ng/ml，平均23.7 ng/ml。所有患者術(shù)前均在全麻直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢，且病理證實為前列腺腺泡腺癌，Gleason評分7～9分，平均7.6分。術(shù)前常規(guī)影像學(xué)檢查(CT、MRI及骨掃描)均未發(fā)現(xiàn)遠處淋巴結(jié)、骨及內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。

二、ICG的配制及熒光腹腔鏡系統(tǒng)

將1支ICG染料(丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，25 mg)溶于10 ml滅菌注射用水中配制成濃度為25 mg/ml的ICG溶液備用(術(shù)前行ICG皮試均陰性)。PINPOINT熒光腹腔鏡系統(tǒng)(加拿大Novadaq Technologies Inc公司生產(chǎn))主要由熒光攝像頭、視頻處理器、顯示器及錄放機等部分組成，可同時提供實時內(nèi)鏡可見光和近紅外熒光成像。

三、手術(shù)步驟

與常規(guī)LRP+sePLND的手術(shù)順序不同，本組病例術(shù)中先在熒光腹腔鏡白光模式下充分分離、暴露前列腺，然后用腹腔鏡專用的G27注射針頭抽取0.4 ml ICG溶液，經(jīng)Trocar進入腹腔內(nèi)，在前列腺的2、3、9、10點方向向腺體內(nèi)分別緩慢注射0.1 ml顯影劑(圖1)，針尖進入深度為1～2 cm，拔針時用雙極電凝鉗對穿刺點行局部電凝，防止染料外溢污染視野(圖2)，片刻后淋巴結(jié)即可顯示綠色熒光，采用常規(guī)與ICG引導(dǎo)相結(jié)合的方式行sePLND，即先在白光模式下行超擴大淋巴結(jié)清掃(髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前及髂總)，每隔5 min切換成熒光模式觀察顯影情況，約30 min后，將熒光腹腔鏡模式從白光模式轉(zhuǎn)換成綠色熒光模式，對顯影的可疑陽性淋巴結(jié)(圖3)逐個清掃。

圖1 進針注射ICG溶液圖2 注射完ICG溶液后準備拔針圖3 在不同模式熒光腹腔鏡下可疑盆腔淋巴結(jié)圖像，左側(cè)從上到下依次為白光模式、黑白模式、熒光模式

結(jié) 果

本組5例患者均順利完成手術(shù)，其中有1例術(shù)中發(fā)現(xiàn)直腸前壁受侵犯，在完全切除前列腺、精囊及直腸前壁腫物后請胃腸外科會診，行乙狀結(jié)腸造口術(shù)。5例患者術(shù)中均成功顯影，其中有1例淋巴結(jié)顯影者術(shù)后病理提示為淋巴結(jié)陽性。

術(shù)前臨床分期cT3a期3例，cT3b期2例；術(shù)后病理分期pT3a期1例，pT3b期3例，pT4N1期1例。手術(shù)時間240～360 min，平均294 min；清掃的淋巴結(jié)數(shù)量14～23枚，平均17枚，其中淋巴結(jié)陽性1例，陽性淋巴結(jié)個數(shù)占清掃總數(shù)的5.9%(5/85)。5例患者均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，有1例患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴漏，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。所有患者均未出現(xiàn)ICG相關(guān)的并發(fā)癥，術(shù)后均接受輔助ADT治療。隨訪6個月，1例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，繼續(xù)內(nèi)分泌治療，均未出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。

討 論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是前列腺癌根治術(shù)(radical prostatectomy, RP)后生化復(fù)發(fā)的主要原因之一。有研究者統(tǒng)計，T3b～T4期前列腺癌RP術(shù)后有56.7%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而同期行擴大盆腔淋巴結(jié)清掃(extended pelvic lymphadenectomy, ePLND)可清除77%的陽性淋巴結(jié)[4]。根據(jù)2020年歐洲泌尿外科協(xié)會(EAU)前列腺癌診治指南，對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險>5%的中危和所有高危前列腺癌推薦行RP+ePLND，可以獲得更準確的病理分期，更好地控制腫瘤病灶，可能改善患者的遠期預(yù)后。Abdollah等[5]報道對于中、高危前列腺癌，RP+ePLND能顯著改善患者腫瘤特異性生存率，降低生化復(fù)發(fā)率。有研究指出，對于部分前列腺癌患者，ePLND可以達到治愈目的[6-7]。近些年來，隨著PSA篩查的普及，更多的局部晚期前列腺癌被發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期較高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也隨之升高，因此對于局部晚期前列腺癌，部分學(xué)者建議行sePLND。清掃范圍的擴大可以最大限度清除陽性淋巴結(jié)，但同時也會增加尿失禁、淋巴漏及周圍臟器或血管損傷的發(fā)生幾率[8]。為了精確清除足夠多的陽性淋巴結(jié)，同時盡可能減少術(shù)后淋巴漏的發(fā)生，術(shù)中實時動態(tài)顯示淋巴結(jié)的疾病狀態(tài)有可能達到這一目的。

ICG是一種無毒無輻射的三碳菁染料，其在人體內(nèi)半衰期較短，為3～4 min，主要經(jīng)肝臟代謝并由膽道排出體外。它具有良好的安全性，鮮有不良反應(yīng)報道，因此廣泛應(yīng)用于各種疾病的臨床診斷和治療。在國內(nèi)，ICG目前已廣泛應(yīng)用于肝膽外科手術(shù)，它可以輔助外科醫(yī)生實現(xiàn)更精準的組織分離和切除，減少不必要的副損傷，提高手術(shù)效率，近年來在泌尿外科手術(shù)中也逐漸受到重視。劉承宗等[9]嘗試在ICG引導(dǎo)下行機器人輔助腹腔鏡下腎腫瘤的保留腎單位的腎部分切除術(shù)，術(shù)中靜脈注射ICG水溶液，1 min內(nèi)通過近紅外熒光攝像頭可探測到熒光，腫瘤組織在紅外視野下顯示低熒光，而周圍正常腎實質(zhì)顯示高熒光。在動脈分支選擇性阻斷時，紅外熒光的顯影可以評估腎臟缺血范圍和明確阻斷效果，其中腎缺血區(qū)表現(xiàn)為暗區(qū)，充盈良好的腎實質(zhì)表現(xiàn)為熒光區(qū)；此外，ICG應(yīng)用于陰莖癌前哨淋巴結(jié)活檢[10]、腎上腺腫瘤切除[11]及腎移植[12]等也有相關(guān)報道。

據(jù)文獻報道，在RP術(shù)中ICG實時顯影技術(shù)可用于追蹤可疑陽性淋巴結(jié)，有助于術(shù)中前哨淋巴結(jié)的活檢及指導(dǎo)盆腔淋巴結(jié)的清掃[13]。目前RP術(shù)中注射ICG指導(dǎo)盆腔淋巴結(jié)清掃有3種方式：術(shù)前經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰注射、膀胱鏡引導(dǎo)經(jīng)尿道注射和腹腔鏡術(shù)中經(jīng)皮注射。Jeschke等[14]在探討ICG在LRP中對于盆腔淋巴結(jié)顯影的應(yīng)用研究中描述了經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰將ICG注射到膀胱后壁與直腸前壁之間，順著淋巴結(jié)引流，顯影劑30 min可到達髂血管平面，不僅可以實時顯示潛在轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，而且可以顯示淋巴管，提高了淋巴結(jié)清掃的效率。Manny等[3]通過研究對比了3種注射ICG的方式，結(jié)果顯示，在成本、手術(shù)時間、手術(shù)效率及染料外溢方面，腹腔鏡術(shù)中經(jīng)皮注射明顯優(yōu)于另外兩種方式。本研究中，所有患者的注射方式采取的也是腹腔鏡術(shù)中經(jīng)皮注射，整體手術(shù)時間沒有明顯延長。因為前列腺注射ICG后約30 min盆腔淋巴結(jié)才能顯影，所以我們采取超擴大聯(lián)合ICG引導(dǎo)的盆腔淋巴結(jié)清掃，盡管顯影前清掃淋巴結(jié)的時間沒有變化，但顯影后在綠色熒光的導(dǎo)航下清掃的時間比常規(guī)白光腹腔鏡有所縮短。國內(nèi)王喻等[15]單中心、前瞻性比較了熒光腹腔鏡與高清腹腔鏡LRP+ePLND治療局部高危前列腺癌的療效，該研究采用的是術(shù)前30 min經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下經(jīng)會陰注射ICG，術(shù)中所有患者均成功顯影。究竟哪種注射方式更優(yōu)，有待更多大樣本、多中心、前瞻性隨機對照研究進一步證實。

ICG在盆腔淋巴結(jié)清掃中對于淋巴結(jié)顯影的敏感度很高，盡管正常的淋巴結(jié)和淋巴管也可與ICG結(jié)合，在近紅外光激發(fā)下發(fā)出綠色熒光，但是轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不會被漏掉。Manny等[3]報道了50例使用ICG引導(dǎo)的機器人輔助腹腔鏡前列腺根治性切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，所有患者均成功顯影，患者中位年齡為66歲，T3分期及以上的患者有21例，清掃的平均淋巴結(jié)數(shù)量為14.16枚，與術(shù)后病理結(jié)果進行比對，該技術(shù)的敏感度為100%、特異度為75%、陰性預(yù)測值為100%。國內(nèi)王喻等[15]開展的前瞻性對照研究共納入51例局部高危前列腺癌患者，其中研究組(熒光腹腔鏡組)與對照組(高清腹腔鏡組)分別為21、30例，術(shù)中所有患者均成功顯影，清掃的淋巴結(jié)總數(shù)分別為583、663枚，其中每例患者清掃的淋巴結(jié)數(shù)量分別為(27.7±5.6)和(22.1±5.6)枚，研究組未發(fā)生淋巴漏，對照組有4例出現(xiàn)淋巴漏，兩組之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組清掃的陽性淋巴結(jié)例數(shù)分別為8例(占38.1%)和9例(占30.0%)。術(shù)后平均隨訪20個月，兩組生化復(fù)發(fā)率分別為4.7%、26.7%，研究組無臨床復(fù)發(fā)，對照組有4例(13.3%)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究共納入5例患者，術(shù)中盆腔淋巴結(jié)均成功顯影，清掃的淋巴結(jié)總數(shù)為85枚，每例平均清掃17枚，陽性淋巴結(jié)例數(shù)為1例(占20.0%)，陽性淋巴結(jié)個數(shù)占清掃總數(shù)的5.9%(5/85)，術(shù)后隨訪6個月，有1例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，該患者術(shù)中發(fā)現(xiàn)直腸前壁侵犯，術(shù)后一直接受輔助內(nèi)分泌治療，復(fù)查PSA為1.82 ng/ml，尚未發(fā)現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，仍在繼續(xù)接受內(nèi)分泌治療。湯建兒等[16]回顧性分析了該機構(gòu)開展的8例ICG引導(dǎo)的熒光腹腔鏡在根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用，8例中有6例淋巴結(jié)成功顯影，其中術(shù)后3例陽性淋巴結(jié)患者均有熒光顯影。綜上研究，可見ICG引導(dǎo)的熒光腹腔鏡在盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)中顯影的敏感度比較理想，陽性淋巴結(jié)均能成功顯影，但特異度還有待提高。

ICG引導(dǎo)的LRP+sePLND安全性較高，可以實時顯影盆腔淋巴結(jié)，尤其適合輔助可疑陽性淋巴結(jié)的清掃，一定程度上減少了不必要的淋巴結(jié)清掃，提高了手術(shù)效率，同時降低了淋巴漏的發(fā)生率。但該技術(shù)也有不足之處，如術(shù)中注射顯影劑時稍有不當(dāng)，會不可避免地出現(xiàn)顯影劑外溢，造成熒光腹腔鏡下術(shù)野的污染。鑒于我們目前開展的ICG引導(dǎo)的熒光腹腔鏡下LRP+sePLND手術(shù)例數(shù)較少，還需后續(xù)大量的病例進一步驗證。