楊舟 左超 向金星 楊美玉 陳智 肖云彬

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種以肺動脈壓力及阻力進(jìn)行性增高導(dǎo)致右心功能衰竭為特征的疾病，預(yù)后不良，最終導(dǎo)致患兒呼吸困難、右心衰竭、早期死亡。在我國，先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）是引起兒童PAH最常見的病因之一［1］。先天性心臟病相關(guān)性肺動脈高壓（congenital heart disease associated pulmonary arterial hypertension，CHD-PAH）隨病情進(jìn)展，最終發(fā)展為艾森曼格綜合征（Eisenmanger syndrome，ES）。關(guān)于CHD-PAH治療，主要通過手術(shù)（包括外科手術(shù)或介入治療），但對于中重度甚至梗阻型PAH，如果盲目手術(shù)干預(yù)，有可能加速病情惡化導(dǎo)致治療失敗。目前許多靶向藥物已應(yīng)用于PAH的治療，其中包括非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦，其治療成人特發(fā)性PAH的療效及安全性已明確，但在兒童PAH尤其CHD-PAH患兒中的應(yīng)用證據(jù)尚有限。湖南省兒童醫(yī)院于2015年開展波生坦結(jié)合介入封堵在CHD-PAH患兒中應(yīng)用療效及安全性的研究，比較患兒治療前與介入封堵1年后的情況，以期為中重度CHD-PAH患兒探索一種安全有效的治療途徑，更好地改善患兒預(yù)后。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

選取2015年1月至2017年12月在湖南省兒童醫(yī)院就診，通過超聲心動圖及心導(dǎo)管檢查，確診為中重度CHD-PAH的患兒16例為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)超聲心動圖和（或）心血管造影確診的單發(fā)房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）、室間隔缺損（ventricular septal defect， VSD）、動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）及以上畸形合并存在的患兒；（2）初步篩查超聲心動圖三尖瓣反流法、肺動脈瓣反流法或缺損口壓差法估測肺動脈收縮壓，肺循環(huán)壓力與體循環(huán)壓力比值（ratio of pulmonary to systemic pressure，Pp/Ps）≥0.75；（3）心導(dǎo)管術(shù)中測得平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）＞45 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），肺動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）≤15 mmHg，肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）＞7 Woods U/m2，肺循環(huán)助力與體循環(huán)阻力比值（ratio of pulmonary to systemic resistance，Rp/Rs）＞0.5；（4）封堵試驗mPAP＞40 mmHg，PVRI下降＜20%，Rp/Rs下降＜20%；（5）無二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯或左束支傳導(dǎo)阻滯。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)雜CHD；（2）其他類型的PAH；（3）合并嚴(yán)重的肝、腎功能不全；（4）ES。

本研究共納入VSD 4例，PDA 7例，ASD 3例，PDA合并ASD 1例，VSD合并ASD 1例。所有患兒均反復(fù)呼吸道感染，多次因肺炎住院。此次入院查X線胸片均顯示肺動脈段突出，無明顯枯枝征；超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)心包積液；血化驗提示電解質(zhì)、肝功能、腎功能、心肌酶學(xué)、肌鈣蛋白基本正常。

本研究獲得湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（HCHLL-2018-62），手術(shù)前充分告知患兒家屬中重度CHD-PAH的危險性及難治性，波生坦降PAH的原理及必要性，長期用藥可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及可能產(chǎn)生的費(fèi)用，藥物降PAH效果及能否出現(xiàn)手術(shù)適應(yīng)證的難預(yù)料性?；純杭议L均簽署知情同意書。

1. 2 方法

1. 2. 1 觀察指標(biāo) 患兒心功能分級采用紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級［2］標(biāo)準(zhǔn)判斷。心肺功能指標(biāo)包括經(jīng)皮測血氧飽和度（oxygen saturation of blood，SpO2）、心胸比，N末端B型腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），5歲以上可配合患兒做6 min步行試驗（6-minute walk test，6MWT）。超聲心動圖根據(jù)三尖瓣反流速度/肺動脈瓣反流速度/缺損口壓差估測肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、右心室功能評估［包括右心室面積變化分?jǐn)?shù)（right ventricular area change fraction，RVFAC）、三尖瓣環(huán)收縮期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）、下腔靜脈塌陷率］、左心室功能評估［包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDd）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）］。心導(dǎo)管檢查：mPAP、PVRI（采用Fick’s法計算）、PAWP、腔靜脈血氧飽和度（vena cava oxygen saturation，SVO2）、Pp/Ps、Rp/Rs等血流動力學(xué)指標(biāo)。

1. 2. 2 治療 根據(jù)超聲心動圖、心導(dǎo)管檢查，明確診斷為中重度CHD-PAH患兒［1］，先予口服波生坦，6～12個月后復(fù)查心導(dǎo)管檢查。心導(dǎo)管檢查（必要時包括急性肺血管擴(kuò)張試驗及封堵試驗）mPAP＞45 mmHg、PVRI＞7 Woods U/m2、Rp/Rs＞0.5，封堵試驗mPAP＞40 mmHg、PVRI下降＜20%、Rp/Rs下降＜20%，先予口服波生坦，以降低肺阻力及肺動脈壓力［1］；如果復(fù)查心導(dǎo)管檢查提示mPAP＜40 mmHg，PVRI下降≥20%或PVRI＜6Woods U/m2，Rp/Rs下降≥20%且Rp/Rs＜0.3，則行介入封堵術(shù)［3］，術(shù)后繼續(xù)口服波生坦。1. 2. 3 波生坦用法 根據(jù)患兒體質(zhì)量決定波生坦劑量，體重＜10 kg，2 mg/（kg · 次），每日2次；體重10～20 kg，起始劑量為31.25 mg/次，每日1次，4周后給予目標(biāo)劑量31.25 mg/次，每日2次；體重20～40 kg，起始劑量為31.25 mg/次，每日2次，4周后給予目標(biāo)劑量62.5 mg/次，每日2次；體重＞40 kg，起始劑量為62.5 mg/次，每日2次，4周后給予目標(biāo)劑量125 mg，每日2次［4］。

1. 2. 4 隨訪 每月復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、NTproBNP，每3個月查6MWT、X線胸片、心電圖、超聲心動圖；每6～12個月復(fù)查心導(dǎo)管檢查。對肝功能的監(jiān)測直至波生坦停藥后1個月。繼續(xù)每3個月隨訪評估肺動脈壓及心功能分級。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后差異判斷以配對t檢驗進(jìn)行檢測，對于心功能等級資料采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者一般情況

入選患者16例，其中男7例，女9例，最小年齡2.4歲，最大年齡13.8歲，平均年齡（72±13）個月；超聲心動圖檢查估測肺動脈收縮壓提示存在中度或重度PAH；腎功能尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）均在正常值范圍，NT-proBNP均明顯升高；入院后查肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高者，先予保肝治療，待轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后，才開始服用波生坦。患者一般資料見表1。

2. 2 治療前與介入封堵1年后情況比較

2. 2. 1 心肺功能情況比較 NYHA心功能分級情況：治療前Ⅱ級3例、Ⅲ級10例、Ⅳ級3例；介入封堵1年后Ⅱ級9例、Ⅲ級7例，心功能有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038）。介入封堵1年后與治療前比較，經(jīng)皮SpO2、心胸比、NT-proBNP、6MWT均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001，表2）。

表1 16例患兒一般資料

2. 2. 2 超聲心動圖檢查情況比較 介入封堵1年后與治療前超聲心動圖檢查比較，PASP、RVFAC、TAPSE、下腔靜脈塌陷率變化明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，表3）；LVEDd、LVEF變化不明顯，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 2. 3 心導(dǎo)管檢查情況比較 介入封堵1年后與治療前心導(dǎo)管檢查比較，mPAP、Pp/Ps、Rp/Rs、PAWP、PVRI均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001，表4）。

2. 2. 4 安全性評價 治療過程中，2例患兒出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的情況，其中1例出現(xiàn)在口服波生坦3周后，另1例出現(xiàn)在口服波生坦7周后，未停用波生坦，予保肝治療1周后轉(zhuǎn)氨酶均降至正常。

表2 16例患兒治療前與介入封堵1年后心肺功能比較（x-±s）

表3 16例患兒治療前與介入封堵1年后超聲心動圖檢查指標(biāo)比較（-x±s）

表4 16例患兒治療前與介入封堵1年后心導(dǎo)管檢查指標(biāo)比較（±s）

表4 16例患兒治療前與介入封堵1年后心導(dǎo)管檢查指標(biāo)比較（±s）

注：mPAP，平均肺動脈壓；Pp/Ps，肺循環(huán)壓力與體循環(huán)壓力比值；Rp/Rs，肺循環(huán)阻力與體循環(huán)阻力比值；PVRI，肺血管阻力指數(shù)；PAWP，肺動脈楔壓；1 mmHg=0.133 kPa

項目 治療前 介入封堵1年后 P值mPAP（mmHg） 48.9±3.9 27.5±3.7 ＜0.001 Pp/Ps（%） 65.5±7.1 40.8±3.8 ＜0.001 Rp/Rs（%） 61.1±7.8 37.3±3.9 ＜0.001 PAWP（mmHg） 10.8±1.7 17.6±1.2 ＜0.001 PVRI（Woods U/m2） 9.5±1.7 4.6±1.0 ＜0.001

3 討論

PAH的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為可能與血管收縮、肺動脈平滑肌細(xì)胞鉀通道功能失調(diào)或表達(dá)異常以及內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等因素有關(guān)［5］。內(nèi)皮素（endothelin，ET）是內(nèi)源性血管收縮劑之一，其中內(nèi)皮素-1（ET-1）是與肺血管多種生理及病理過程密切相關(guān)的重要介質(zhì)，如可激發(fā)平滑肌增殖或肺血管重構(gòu)等。ET-1的生物學(xué)作用是通過ETa與ETb兩亞型受體的激活來實現(xiàn)的［6］。已有研究證實在特發(fā)性PAH患者的肺部組織中檢測到高濃度的ET-1；同時有研究發(fā)現(xiàn)，CHD-PAH患者血液中的ET-1濃度水平也明顯偏高［7］。

PAH靶向藥物的問世使越來越多的患者獲益，其中ET受體拮抗劑是目前國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。波生坦是對ET途徑具專一針對性的非肽類口服制劑，相關(guān)藥理研究證實其對ETa和ETb均有拮抗作用，是當(dāng)前為數(shù)不多的可用于IPAH一線治療的藥物［8］，用藥后患者運(yùn)動耐量上升、心功能分級好轉(zhuǎn)和生命質(zhì)量提高［9］。目前關(guān)于波生坦用于特發(fā)性PAH治療的臨床研究相對較多，而在CHD-PAH方面則非常少見。陳義初等［10］給予34例CHD-PAH患者24周波生坦治療，PAH、NYHA心功能分級、6MWT、經(jīng)皮SpO2均有明顯改善，未發(fā)現(xiàn)因服用波生坦而發(fā)生的明顯不良反應(yīng)，認(rèn)為波生坦用于治療CHD-PAH是安全有效的。楊舟等［11］觀察波生坦在兒童CHD-PAH發(fā)展為ES患兒中應(yīng)用的療效，平均口服波生坦7個月后，患兒的6MWT、SpO2等指標(biāo)改善，心功能保持穩(wěn)定。一項長期隨訪研究證實，波生坦可以使CHD-PAH患兒的mPAP和PVRI下降，并使46%的患兒心功能分級改善，44%患兒心功能分級保持不變，1年和2年生存率分別是98%和9l%［12］。

在我國，CHD是引起兒童PAH最常見的病因之一。CHD-PAH如果不能盡早有效治療，最終將發(fā)展為ES，預(yù)后差，嚴(yán)重影響了患者的生命質(zhì)量和壽命。

根據(jù)我國CHD-PAH專家共識［1］，CHD-PAH分類包括4類：ES、PAH合并體-肺分流、PAH合并小型CHD、術(shù)后PAH。本研究所選對象主要考慮為PAH合并體-肺分流。根據(jù)共識所推薦PAH分級標(biāo)準(zhǔn)，本研究主要針對中重度PAH。

對于中、重度CHD-PAH的手術(shù)治療國際上缺乏統(tǒng)一共識，治療十分棘手。對于動力型PAH手術(shù)關(guān)閉缺損，阻斷體-肺分流，能根本解決PAH；而對于梗阻型PAH，肺血管病變嚴(yán)重，不宜直接手術(shù)關(guān)閉缺損［13］。

本研究入組16例中、重度CHD-PAH患兒，使用PAH靶向治療藥物（波生坦），通過超聲心動圖估測PAH，復(fù)查心導(dǎo)管檢查，根據(jù)血流動力學(xué)參數(shù)仔細(xì)評估肺血管病變的可逆性，達(dá)到一定的標(biāo)準(zhǔn)后再考慮行介入封堵手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)予波生坦治療，嚴(yán)密隨訪。治療結(jié)果的評估主要通過心肺功能檢測、超聲心動圖檢查、心導(dǎo)管檢查及安全性評價4個方面進(jìn)行。結(jié)果表明，在口服波生坦基礎(chǔ)上，行介入封堵缺損1年后與治療前比較，患兒心功能、經(jīng)皮SpO2、心胸比、NT-proBNP均有顯著好轉(zhuǎn)，生命質(zhì)量明顯改善；其中5歲以上能配合的患兒進(jìn)行6MWT測試［14］，治療前平均（422.7±37.8）m，介入封堵1年后增加至（479.9±35.5）m，提示治療后患兒運(yùn)動耐力提升。介入封堵1年后與治療前超聲心動圖檢查比較提示PASP、RVFAC、TAPSE、下腔靜脈塌陷率變化明顯，LVEDd、LVEF變化不明顯，考慮PAH主要影響右心功能，介入封堵1年后右心功能明顯改善。介入封堵1年后與治療前心導(dǎo)管檢查比較，mPAP、Pp/Ps、Rp/Rs、PAWP、PVRI均有顯著好轉(zhuǎn)，肺動脈壓力和肺循環(huán)阻力明顯下降，血流動力學(xué)指數(shù)改善，PAH病情得到很好的控制。

肝損傷是波生坦治療PAH時的主要不良反應(yīng)。因此，對波生坦治療的患兒，需定期檢測轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)［15］。在本研究隨訪中，2例患兒出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，其中1例出現(xiàn)在口服波生坦3周后，另1例出現(xiàn)在口服波生坦7周后，未停用波生坦，予保肝治療1周后轉(zhuǎn)氨酶均降至正常，其余患兒每月1次的肝功能檢查均在正常范圍內(nèi)，所有患兒腎功能未發(fā)現(xiàn)異常，提示波生坦在CHD-PAH患兒中的應(yīng)用是安全的［16］。

本研究表明，對于中、重度CHD-PAH患兒通過口服波生坦結(jié)合介入封堵方案治療，PAH、PRVI下降，生命質(zhì)量改善，同時用藥安全性良好，但仍需更大樣本量或多中心研究評估治療效果及安全性，及長期隨訪評價其遠(yuǎn)期療效。口服波生坦結(jié)合介入封堵有望成為中、重度CHD-PAH治療新策略，為廣大CHDPAH患兒提供新的希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突