李敏 范芳芳 張巖 周菁 馬為 霍勇

高血壓是心血管疾病重要的危險因素之一，降低血壓可以減少心血管事件的發(fā)生率［1］。2018年歐洲心臟病學(xué)會指南指出，高血壓在成年人中患病率為30%～45%［2］。中國高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)顯示，我國18歲及以上居民高血壓患病率為27.9%［3］。然而，盡管服用降壓藥物，53.4%的人群血壓仍高于治療目標(biāo)［4］。

腎交感神經(jīng)激活是引起血壓升高的重要原因之一［5-6］。腎傳入、傳出神經(jīng)與化學(xué)感受器、壓力感受器的神經(jīng)纖維交織成網(wǎng)狀，聚集在腎血管外膜上，這種神經(jīng)分布是腎交感神經(jīng)消融術(shù)（renal denervation， RDN）的主要解剖基礎(chǔ)［7］?；谶@一點，RDN成為了難治性高血壓患者控制血壓的一種新治療方式。有研究表明RDN可以有效降低難治性高血壓患者的血壓水平［8］，而且在輕度及中等程度血壓升高的患者中，RDN仍然有效［9］。一項關(guān)于RDN治療高血壓的研究表明RDN可以顯著降低血壓水平［10］，隨訪36個月后診室血壓下降32.2/14.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。但也有一些研究結(jié)果顯示，RDN并不優(yōu)于常規(guī)的藥物治療［11-12］，不同人群進(jìn)行RDN治療，其臨床效果并不一致。本文通過對RDN隨機(jī)對照臨床研究的薈萃分析，評估RDN在高血壓治療中的有效性和安全性，并初步篩選適合RDN治療的亞組人群。

1 對象與方法

1. 1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）納入的試驗為隨機(jī)對照臨床研究，具有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究對象隨機(jī)分配到RDN組（試驗組）或?qū)φ战M；（3）各個試驗有明確的試驗組及對照組的基線及隨訪結(jié)束時的診室血壓或者24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究為薈萃分析和系統(tǒng)綜述；（2）重復(fù)發(fā)表的臨床研究；（3）排除其他特殊人群（如慢性腎病患者）的相關(guān)研究；（4）為減少誤差，排除小樣本的試驗（入選人數(shù)＜40例）。

1. 2 檢索策略

計算機(jī)檢索中文及英文數(shù)據(jù)庫，包括The Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中國知網(wǎng)、萬方，檢索時間截至2020年5月。以“hypertension OR high blood pressure”“kidney denervation OR renal denervation OR catheter based renal denervation”為英文檢索詞，以“高血壓”“腎交感消融或腎去神經(jīng)治療”為中文檢索詞，限定檢索范圍為隨機(jī)對照的人群試驗。

1. 3 資料提取

本研究遵循系統(tǒng)綜述和薈萃分析PRISMA指南［13］。由2名獨立的研究者依照前文所述的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，需記錄的相關(guān)數(shù)據(jù)包括：（1）納入各個試驗的研究名稱、作者信息、發(fā)表年份、研究方案、納入人群的基線情況等信息；（2）試驗組及對照組診室血壓及24 h動態(tài)血壓的監(jiān)測值；（3）試驗組及對照組所有不良事件的發(fā)生數(shù)目。完成后進(jìn)行互相交換審核，意見不同時，經(jīng)過討論解決或交由第3名研究者咨詢解決。

1. 4 質(zhì)量評價

采用Cochrane偏倚評估工具對各個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行偏倚風(fēng)險的評價［14］，其中包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評價、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚7個項目。

1. 5 分析終點

主要療效終點定義為試驗結(jié)束時24 h動態(tài)血壓收縮壓和診室收縮壓的變化值。次要終點為試驗結(jié)束時24 h動態(tài)血壓舒張壓和診室舒張壓的變化值。不良事件定義為整個試驗過程中出現(xiàn)的藥物或者手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥，包括主要不良事件［各種原因引起的死亡、腎血管狹窄、腎動脈硬化及腎功能異常（肌酐上升25%或腎小球濾過率下降25%）、心腦血管事件（卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心力衰竭、心律失常等）、高血壓急癥、低血壓］和次要不良事件［如惡心、疼痛等不良反應(yīng)］。

1. 6 統(tǒng)計學(xué)分析

相關(guān)的數(shù)據(jù)分析使用Review Manager 5.1軟件，發(fā)表偏倚使用Stata 12.0軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用倒方差法計算平均差（mean diff erence，MD）作為效應(yīng)尺度。分類變量用百分比表示，用分層分析法計算比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)尺度。異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2≥50%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。使用漏斗圖及Egger法評估主要療效終點（24 h動態(tài)血壓收縮壓和診室收縮壓）的發(fā)表偏倚。根據(jù)體重指數(shù)、心率、研究設(shè)計、血壓水平、RDN策略、隨訪時間、樣本量進(jìn)行了多個亞組分析。采用雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，95%置信區(qū)間（conf idence interval，CI）用95%CI表示。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

使用關(guān)鍵詞檢索各個數(shù)據(jù)庫，初篩文獻(xiàn)共2118篇。首次去掉重復(fù)的文章484篇，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)閱讀題目及摘要進(jìn)行篩選，在剩余的文章中非隨機(jī)對照試驗有143篇，關(guān)于慢性腎病的研究有20篇，樣本量＜40例的研究有144篇，排除此類文章，與本篇研究不相關(guān)的文章1197篇，最后剩余130篇。根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀全文后最終納入13項研究（圖1）。

2. 2 納入研究的基本特征

最終納入了13篇文獻(xiàn)［8-9，11-12，15-23］，從2010年至2020年，均為英文文獻(xiàn)。采用Cochrane質(zhì)量評價系統(tǒng)進(jìn)行試驗的偏倚評價，結(jié)果顯示分配隱藏和對研究者和受試者施盲這部分偏倚相對較大，但偏倚總和＜50%，最終各個試驗均為低風(fēng)險組（圖2）。有3個試驗納入人群的收縮壓水平≥160 mmHg；4個試驗納入的高血壓患者不是難治性高血壓；7個試驗采用假手術(shù)對照，其中的3個假手術(shù)對照的試驗中，對照組未予以特殊治療；除3個試驗外，其余試驗隨訪時間均≥6個月（表1～2）。

2. 3 降壓效果Meta的分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)納入流程

13項試驗的樣本量合計為1841例。納入的13項試驗均有24 h動態(tài)血壓的監(jiān)測值，除SYMPLICITY-F［15］、Reset［19］這兩個試驗外，其余的11例試驗均有診室血壓的監(jiān)測值。將24 h動態(tài)血壓收縮壓及診室收縮壓作為主要療效終點，結(jié)果顯示試驗組的24 h動態(tài)血壓收縮壓與對照組相比，平均降低了3.97 mmHg（95%CI–5.15～–2.79，P＜0.00001，異質(zhì)性I2=0）；診室收縮壓與對照組相比，平均降低了8.82 mmHg（95%CI–13.03～–4.61，P＜0.0001，異質(zhì)性I2=80%）（圖3）。將24 h動態(tài)血壓舒張壓及診室舒張壓作為次要療效終點，結(jié)果顯示試驗組24 h動態(tài)血壓舒張壓與對照組相比，平均降低了1.95 mmHg（95%CI–2.70～–1.20，P＜0.00001，異質(zhì)性I2=0）；診室舒張壓與對照組相比，平均降低了4.39 mmHg（95%CI–6.05～–2.73，P＜0.00001，異質(zhì)性I2=53%，圖4）。

2. 4 RDN的安全性分析

記錄每個研究的所有不良事件（表3），試驗組不良事件發(fā)生率16.7%，對照組為12.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.14，圖5）。

2. 5 亞組分析

以24 h動態(tài)血壓收縮壓變化為觀察終點進(jìn)行亞組分析，亞組主要包括體重指數(shù)（以30 kg/m2為界限）、心率（以72次/分為界限）、對照組是否為假手術(shù)、假手術(shù)對照組是否采用藥物治療、納入人群降壓藥物治療的數(shù)目、基線的收縮壓是否≥160 mmHg、舒張壓水平是否≥90 mmHg、納入人群是否為難治性高血壓患者、RDN是否只是消融主腎動脈、射頻消融導(dǎo)管是否為單級導(dǎo)管、隨訪時間是否≥6個月、總體樣本量是否≥100例。最終結(jié)果顯示，除了心率＜72次/分及服藥數(shù)目≥5種的亞組外，其他亞組人群進(jìn)行RDN治療，均可以降低24 h動態(tài)血壓收縮壓，各個亞組之間交互作用不顯著（表4）。進(jìn)一步將不同的心率水平做亞組分析，結(jié)果顯示72次/分為最佳心率界限值（表5）。

圖2 各個試驗的質(zhì)量評價

表1 各項研究的試驗設(shè)計及基線資料

表2 各項研究的患者基線資料（試驗組/對照組）

2. 6 發(fā)表偏倚

采用State12.0軟件分析發(fā)表偏倚，圖6為主要療效終點24 h動態(tài)血壓收縮壓及診室收縮壓的漏斗圖，圖形中除診室收縮壓中的一項研究外（SYMPLICITY HTN-2［8］），其他各個研究基本對稱，總體發(fā)表偏倚的風(fēng)險較低。Egger檢測方法同樣證實主要療效終點的發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計學(xué)意義（24 h動態(tài)血壓收縮壓Pegger=0.109，診室收縮壓Pegger=0.074）。

3 討論

本薈萃分析共納入13項隨機(jī)對照研究，高血壓患者1841例，其中RDN組有1051例，以24 h動態(tài)血壓及診室血壓作為療效指標(biāo)，通過對納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，最終發(fā)現(xiàn)RDN可以有效降低高血壓患者的24 h動態(tài)血壓及診室血壓水平，并且不增加不良事件發(fā)生率。進(jìn)一步對24 h收縮壓行亞組分析，結(jié)果顯示RDN在不同基線血壓水平、RDN術(shù)式、消融設(shè)備、隨訪時間等方面均有降壓效果。值得注意的是，對基線心率≥72次/分、服用降壓藥物數(shù)目＜5種者RDN術(shù)后24 h收縮壓下降更明顯，不過交互作用不顯著。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）過度激活與高血壓的發(fā)生、發(fā)展及維持密切相關(guān)，其對血壓調(diào)節(jié)的重要性甚至超過了經(jīng)典的RAS途徑［24］。腎動脈外膜神經(jīng)包括傳出交感、傳入感覺及副交感傳入神經(jīng)3種成分，多并行于同一神經(jīng)束中［25］。交感神經(jīng)激活后會產(chǎn)生和分泌去甲腎上腺素，通過作用于腎小球球旁細(xì)胞的β腎上腺素能受體而促進(jìn)腎素的分泌與釋放，最終導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平升高，這是RAS激活引起血壓升高的主要機(jī)制［26］。這種病理生理及解剖基礎(chǔ)也是RDN治療高血壓的主要原因之一。但對RDN是否能明確降低血壓，一直存在爭議。本研究分析發(fā)現(xiàn)RDN可以顯著降低高血壓患者的血壓水平，最終結(jié)果與近期發(fā)表的一篇薈萃分析結(jié)果一致［27］。這篇文章納入12項研究，共1539例患者，進(jìn)行薈萃分析后得出RDN可以降低24 h動態(tài)血壓收縮壓4.02 mmHg，診室收縮壓8.93 mmHg，降低24 h動態(tài)血壓舒張壓2.05 mmHg，診室舒張壓4.49 mmHg。與之相比，本研究納入了更多的樣本量，證據(jù)也更充分。既往相關(guān)研究表明，平均收縮壓每下降5 mmHg，主要心血管疾病事件可以降低6.5%～14%，全因死亡率可下降10%～15%［28-29］，因此預(yù)期通過RDN降低血壓可能改善不良心血管事件，提示臨床工作中對高血壓患者有效降壓的重要性。但2018年發(fā)表的一篇薈萃分析表明RDN在治療難治性高血壓時并不優(yōu)于對照組［30］，這篇文章納入11項研究，最終結(jié)果顯示RDN組與對照組相比，血壓改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義［24 h動態(tài)血壓收縮壓下降1.8 mmHg（95%CI–4.5～0.9），舒張壓下降0.6 mmHg（95%CI–2.3～1.2）］。出現(xiàn)這種差異的原因考慮如下：（1）本研究排除了樣本量＜40例的研究，而這篇文章中納入了3篇樣本量＜40例的研究，這些小樣本的研究出現(xiàn)偏倚可能性較大；（2）本研究納入了更多的隨機(jī)對照研究。此外，本研究的亞組分析顯示，納入對象是否為難治性高血壓并不影響RDN結(jié)果。關(guān)于術(shù)后降壓效果持續(xù)時間目前暫不明確，本文納入的研究中最長隨訪時間為12個月［23］，一個小樣本的非隨機(jī)對照試驗表明，RDN降壓效果可維持36個月［10］。因此RDN在一定程度上可以有效、持續(xù)地降低血壓水平。

圖3 腎交感神經(jīng)消融術(shù)對收縮壓影響的Meta分析森林圖 A. 24 h動態(tài)血壓收縮壓； B. 診室收縮壓

圖4 腎交感神經(jīng)消融術(shù)對舒張壓影響的Meta分析森林圖 A. 24 h動態(tài)血壓收縮壓； B. 診室收縮壓

表3 各項研究的不良反應(yīng)（例）

圖5 不良事件的Meta分析

圖6 主要療效終點的發(fā)表偏倚 A. 24 h動態(tài)血壓收縮壓；B. 診室收縮壓

在診室收縮壓評估中，出現(xiàn)了顯著的異質(zhì)性（I2=80%），進(jìn)一步行敏感性分析表明SYMPLICITY HTN-2［8］這項研究是出現(xiàn)異質(zhì)性的主要來源，去除該篇文獻(xiàn)后，RDN仍可顯著降低診室收縮壓水平（MD–6.30 mmHg，95%CI–8.73～–3.87；P＜0.001，I2=37%）。SYMPLICITY HTN-2研究［8］納入的對象為收縮壓≥160 mmHg的難治性高血壓患者，進(jìn)行了6個月的隨訪，試驗結(jié)束時RDN組的患者診室收縮壓下降了32 mmHg，而對照組收縮壓下降了1 mmHg。該研究并非假手術(shù)對照的研究，可能一定程度上導(dǎo)致了兩組間血壓的明顯差異。診室血壓較24 h動態(tài)血壓相比，穩(wěn)定性及重復(fù)性相對不足［31］，診室血壓監(jiān)測時白大衣效應(yīng)也會導(dǎo)致測量誤差增加［32］，因此后續(xù)研究更多地采用了動態(tài)血壓作為評價指標(biāo)。在亞組分析中，對大多數(shù)亞組，比如不同的體重指數(shù)、是否假手術(shù)、基線血壓水平、是否難治性高血壓等，進(jìn)行RDN治療后均可降低血壓。但RDN似乎更能降低肥胖患者的血壓水平。有研究表明，交感神經(jīng)興奮與胰島素抵抗、代謝綜合征及肥胖密切相關(guān)［33-34］。因此，在這類人群中，降壓效果可能更為突出。此外，假手術(shù)對照組，行RDN手術(shù)可以使24 h動態(tài)血壓收縮壓下降3.74 mmHg，提示假手術(shù)存在安慰劑效應(yīng)，患者和評估者均可能偏向于采用有望提高療效的新療法，在對照組中使用侵入性治療一定程度上會加劇這種安慰劑的作用，從而增加患者對藥物和飲食的依從性。盡管SYMPLICITY HTN-3［12］未能證實RDN的有效性有多種可能因素，然而假手術(shù)的安慰劑效應(yīng)也是確實存在的，這種安慰劑效應(yīng)對試驗設(shè)計具有重要意義。盡管SPYRAL HTNOFF MED研究［35］納入的標(biāo)準(zhǔn)為舒張壓≥90 mmHg的患者，但是從本篇薈萃分析的結(jié)果來看，舒張壓≥90 mmHg與＜90 mmHg相比，降壓效果之間的差異不大，90 mmHg未必是一個很好的辨別指標(biāo)。既往的薈萃分析中未涉及行RDN患者的基線心率，而基線心率在一定程度上可以反映交感神經(jīng)的活性。本研究亞組分析發(fā)現(xiàn)RDN能更有效地降低心率≥72次/分的這部分患者的血壓水平，但對于基線心率＜72次/分的患者，RDN沒有明確降壓效果。盡管交互作用不顯著，但心率可能提示交感神經(jīng)活性，因此仍可能有一定的參考意義，而交互作用的顯著性分析還受到樣本量等因素的影響。SPYRAL HTN-OFF MED研究［35］顯示，心率較快（＞73.5次/分）的患者RDN后血壓下降幅度更大（MD–2.7，95%CI–4.5～–1.0，P=0.003）。目前對心率的具體臨界值沒有太多相關(guān)的文獻(xiàn)討論，本文將心率按照不同的亞組做薈萃分析，發(fā)現(xiàn)以72次/分為界限時兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著分界值的增加，RDN雖然在兩組間的降壓效果不顯著，但均可降低患者的收縮壓水平，進(jìn)一步證實了心率較快者消融成功率可能更高。假手術(shù)對照組中，是否有藥物治療，降壓幅度相差不大，但服藥數(shù)目＜5種的患者，RDN的降壓效果顯著。RADIANCE-HTN SOLO研究［9］納入了沒有接受藥物治療的輕、中度血壓升高的高血壓患者，最終表明RDN可以顯著降低這部分原發(fā)性高血壓患者的血壓水平。既往研究表明，在年輕的高血壓患者或者高血壓早期，交感神經(jīng)系統(tǒng)常被過度激活［36］，這部分高血壓患者心率也常增加，與血液中去甲腎上腺素水平升高相關(guān)［37］，這可能在一定程度上解釋了RDN對血壓輕、中度升高、心率增快、服藥數(shù)目少的患者降壓效果更強(qiáng)，而過高的血壓可能有更多的因素參與，單純進(jìn)行交感神經(jīng)系統(tǒng)干預(yù)不能達(dá)到有效的血壓下降，因此最終可以考慮對這部分患者進(jìn)行RDN治療。

表4 24 h動態(tài)血壓收縮壓的亞組分析

表5 24 h動態(tài)血壓收縮壓中不同心率水平的亞組分析

進(jìn)一步分析RDN治療策略，結(jié)果顯示主腎動脈聯(lián)合分支動脈消融策略優(yōu)于單純主腎動脈消融，消融主腎動脈降低24 h動態(tài)血壓收縮壓3.64 mmHg，主腎動脈聯(lián)合分支動脈消融降低24 h動態(tài)血壓收縮壓4.51 mmHg。通過對主腎動脈及分支動脈消融可以達(dá)到更加完整的腎交感神經(jīng)去除，從而有效地降低血壓水平［38］。一項關(guān)于不同RDN手術(shù)方式的研究表明，在使用同樣的設(shè)備進(jìn)行消融的情況下，主腎動脈消融可以降低24 h動態(tài)血壓收縮壓6.5 mmHg，對主腎動脈及分支動脈共同消融可以降低24 h動態(tài)血壓收縮壓8.3 mmHg［39］，這與本研究結(jié)果一致。提示應(yīng)盡量應(yīng)用主腎聯(lián)合分支腎動脈的消融方式，從而更充分地去神經(jīng)。到目前為止，有5種常用的消融導(dǎo)管應(yīng)用于RDN，早期的試驗多采用Simplicity單極導(dǎo)管射頻消融［8，10］。單極消融具有一定的限制性，比如消融時間長，消融部位選擇相對困難，很難消融較深的腎交感神經(jīng)［40］等。后期研發(fā)的多極射頻導(dǎo)管如Symplicity Spyral、EnligHTN、Vessix Vascular等進(jìn)一步改善了射頻消融效果［41］。雖然樣本量小、隨訪時間短的研究降壓效果強(qiáng)于大樣本、長時間隨訪的研究，但是大樣本量長期隨訪與本篇薈萃分析最終24 h動態(tài)血壓收縮壓降低3.97 mmHg的結(jié)果更加接近。目前，尚不明確RDN手術(shù)降壓是否會持續(xù)有效，長達(dá)36個月的隨訪表明該手術(shù)降壓效果相對穩(wěn)定［10］，未來仍需要更長時間的隨訪來證明這一觀點。

對RDN治療高血壓的安全性進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示RDN組有16.7%，對照組有12.1%的患者術(shù)后出現(xiàn)了不良事件，包括主要不良事件如腎血管、心腦血管事件及次要不良事件。對所有的不良反應(yīng)進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明RDN并不會增加不良事件的發(fā)生率。同樣有研究顯示，與傳統(tǒng)的高血壓治療方式相比，RDN也不會引起腎功能下降［9］，RDN甚至可以通過降低血壓水平減少患者的尿微量白蛋白，在隨訪6個月后沒有微量白蛋白尿的患者例數(shù)明顯增加［42］。

本文不足之處：（1）本文納入的高血壓患者多為藥物治療效果欠佳的患者，因此具有一定的選擇偏倚，未來的研究可進(jìn)一步擴(kuò)大納入人群的標(biāo)準(zhǔn)，觀察RDN對其他類型高血壓的降壓效果。（2）血壓作為一個生理指標(biāo)，受多種因素的影響，對照組中服用藥物也可降低交感神經(jīng)興奮性，因此，需要更嚴(yán)格的試驗設(shè)計來支持這一觀點。（3）本文納入的研究最長隨訪時間是12個月，中位隨訪時間為6個月。動物試驗表明術(shù)后交感神經(jīng)有再生能力［43］。因此手術(shù)效果維持時間是一個重要問題，需要更長時間的隨訪來證明RDN的有效性。（4）本文納入的研究中對照組有假手術(shù)及非假手術(shù)對照兩種，導(dǎo)致最終分析時可能存在一定的偏倚。未來需嚴(yán)格設(shè)計相關(guān)的隨機(jī)對照試驗，從而降低偏倚風(fēng)險，更加有效地證實RDN對血壓的影響情況。

本薈萃分析結(jié)果表明，RDN可以顯著降低高血壓患者的血壓水平，并且不會增加不良事件發(fā)生率，其中對基線心率≥72次/分、服用降壓藥物數(shù)目＜5種的患者，RDN術(shù)后24 h動態(tài)血壓收縮壓下降更明顯，但交互作用不顯著。因此RDN是治療高血壓的一種安全有效的方法。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突