姜浩 王智 史震濤 劉坤 唐強(qiáng)

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已經(jīng)成為冠心病，尤其是急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者治療的重要手段。在取得了較好治療效果的同時(shí)，支架置入后所帶來的支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、長達(dá)12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療引發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)等，也逐漸凸顯出來。近年來，藥物洗脫球囊（drug eluting balloon，DEB）作為一種新的介入治療手段在歐洲被逐漸廣泛應(yīng)用［1］。同時(shí)多項(xiàng)臨床研究證明DEB在治療支架內(nèi)再狹窄、小血管病變、分叉病變等方面的有效性和安全性［2-4］。與藥物洗脫支架相比，DEB避免了金屬異物的置入，可瞬間釋放抗增殖藥物，并能將藥物均勻分布于血管壁，可降低金屬支架小梁分布不均勻而引起的內(nèi)皮化延遲，減少雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間，尤其適用于需要外科手術(shù)和不能耐受長期雙聯(lián)抗血小板治療的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者［5］。2016年DEB臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)［6］推薦，DEB的適應(yīng)證主要有支架內(nèi)再狹窄、小血管病變、分叉病變，及特殊有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者、正在口服抗凝藥物或近期進(jìn)行外科手術(shù)的患者、有血管內(nèi)皮功能障礙或既往有亞急性支架內(nèi)血栓史的患者以及拒絕體內(nèi)置入異物的患者等。隨著DEB應(yīng)用的推廣，其在冠狀動(dòng)脈原位病變（原位病變是指之前未經(jīng)過介入治療的血管病變）中也逐漸得到了應(yīng)用。在全球范圍DEB應(yīng)用于原位病變的相關(guān)研究少，尤其在中國地區(qū)研究更少。本研究為臨床回顧性研究，旨在評(píng)估DEB在冠狀動(dòng)脈原位病變中的安全性和有效性，為DEB在冠狀動(dòng)脈原位病變中的應(yīng)用提供一定的參考價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

回顧性分析2017年5月至2020年5月于北京大學(xué)首鋼醫(yī)院心內(nèi)科住院診斷為冠心病，冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiograph，CAG）檢查存在冠狀動(dòng)脈原位病變且行DEB治療，并在術(shù)后4～9個(gè)月復(fù)查的100例患者，共干預(yù)112處病變。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者臨床上均符合冠心病的診斷；有CAG適應(yīng)證，CAG過程中顯示病變血管狹窄程度大于50%以上；年齡≥18歲；依從性好，臨床資料與隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)＜30%；（3）預(yù)期壽命低于1年；（4）對(duì)本研究所涉及治療方法存在禁忌證；（5）行冠狀動(dòng)脈旁路移植治療；（6）凝血功能異常；（7）其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙。本研究遵循赫爾辛基宣言，所有患者均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1. 2 藥物治療

所有患者行CAG術(shù)前均口服阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg作為負(fù)荷劑量，或口服阿司匹林（100 mg、每日1次）＋氯吡格雷（75 mg、每日1次）或替格瑞洛（180 mg、每日1次）連續(xù)口服4 d以上。常規(guī)應(yīng)用他汀類藥物，并依據(jù)患者具體情況應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β阻滯劑等藥物。

1. 3 冠狀動(dòng)脈病變及處理

CAG結(jié)果提示冠狀動(dòng)脈原位狹窄病變，且病變符合3.5 mm≥直徑≥2.0 mm、長度≤30 mm者，先行充分的球囊預(yù)擴(kuò)張，包括半順應(yīng)性球囊、非順應(yīng)性球囊、切割球囊、雙導(dǎo)絲球囊等，根據(jù)不同病變特點(diǎn)選擇相應(yīng)血管成像技術(shù)，如血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）、光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）、功能性血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）測(cè)定等。目的使病變預(yù)擴(kuò)張充分，依據(jù)預(yù)擴(kuò)張結(jié)果，判斷是否適合進(jìn)行DEB治療。根據(jù)2016年DEB臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)［6］，如果同時(shí)滿足以下三種情況，可以使用DEB治療：（1）血管病變預(yù)處理后無C型及以上夾層；（2）心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)血流分級(jí)Ⅲ級(jí)；（3）殘余狹窄小于30%。如果充分預(yù)擴(kuò)張后，不滿足以上三項(xiàng)任何一項(xiàng)，即采用支架置入治療。

1. 4 定量冠狀動(dòng)脈造影（quantitative coronary angiography，QCA）

應(yīng)用Allura Xper FD系列-定量分析軟件（Philips，The Netherlands）進(jìn)行QCA測(cè)量。測(cè)量冠狀動(dòng)脈病變參考血管直徑（reference vessel diameter，RVD）、病變長度（lesion length，LL），術(shù)前、術(shù)后即刻以及隨訪時(shí)最小管腔直徑（minimal lumen diameter，MLD），計(jì)算即刻管腔獲得（acute gain，AG；AG=術(shù)后即刻MLD–術(shù)前MLD）、晚期管腔丟失（late lumen loss，LLL；LLL=術(shù)后即刻MLD–隨訪時(shí)MLD）以及晚期凈獲得（晚期凈獲得=隨訪時(shí)MLD–術(shù)前MLD），并對(duì)其術(shù)前、術(shù)后即刻以及復(fù)查的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析。

1. 5 隨訪和研究終點(diǎn)

所有患者均于DEB術(shù)后復(fù)查CAG，復(fù)查周期為4～9個(gè)月。主要終點(diǎn)為復(fù)查CAG時(shí)的LLL以及晚期凈獲得。次要終點(diǎn)為術(shù)后1個(gè)月以及6個(gè)月時(shí)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括死亡、靶血管血運(yùn)重建、非靶血管血運(yùn)重建、急性心肌梗死、心力衰竭以及出血等。

1. 6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類變量以頻率（百分比）表示。連續(xù)變量符合正態(tài)分布者，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布者以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量比較使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。連續(xù)變量組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 患者基線資料

本研究共納入100例患者，其中男74例（74.0%），女26例（26.0%），平均年齡（60.1±9.3）歲。吸煙55例（55.0%），高血壓病68例（68.0%），糖尿病37例（37.0%），高脂血癥90例（90.0%），冠心病家族史16例（16.0%），心肌梗死病史10例（10.0%），卒中史15例（15.0%），PCI史23例（23.0%）。診斷為不穩(wěn)定型心絞痛87例（87.0%），非ST段抬高型心肌梗死8例（8.0%），ST段抬高型心肌梗死5例（5.0%）；單支病變25例（25.0%），雙支病變40例（40.0%），三支病變35例（35.0%）。

共干預(yù)病變112處，其中直徑≥2.8 mm病變21處（18.8%），急性完全閉塞病變15處（13.4%），分叉病變20處（17.9%）；左前降支病變45處（40.2%），左回旋支病變45處（40.2%），右冠狀動(dòng)脈病變22處（19.6%）。

2. 2 靶病變治療及QCA參數(shù)特征

靶病變術(shù)前RVD為（2.36±0.65）mm、術(shù)前LL為（13.79±6.26）mm。術(shù)前和術(shù)后即刻MLD分別為（0.80±0.46）mm和（1.59±0.46）mm，AG為（0.79±0.44）mm，無患者在DEB治療時(shí)出現(xiàn)C型以上夾層。詳見表1。

表1 靶病變治療及QCA參數(shù)特征（病變數(shù)112處）

2. 3 隨訪結(jié)果

隨訪時(shí)復(fù)查CAG完善QCA測(cè)量：MLD為（1.60±0.46）mm，晚期凈獲得為（0.81±0.51）mm，LLL為（0.016±0.360）mm，無夾層發(fā)生。隨訪期間無患者死亡、靶血管血運(yùn)重建、急性心肌梗死、心力衰竭、出血等情況發(fā)生。2例（2.0%）患者在1個(gè)月隨訪時(shí)接受非靶血管血運(yùn)重建治療，累計(jì)12例（12.0%）患者在6個(gè)月隨訪時(shí)接受非靶血管血運(yùn)重建治療。

3 討論

自2004年P(guān)ACCOCATH-ISR研究證實(shí)了SeQuent?Please DEB治療支架內(nèi)再狹窄的臨床療效顯著優(yōu)于普通球囊擴(kuò)張術(shù)［1，7］后，DEB在支架內(nèi)再狹窄治療中的應(yīng)用得到了優(yōu)先推薦。之后，研究者們對(duì)DEB在冠狀動(dòng)脈小血管（內(nèi)徑≤2.75 mm）病變中的應(yīng)用展開了研究。BELLO研究［8-9］對(duì)比評(píng)價(jià)紫杉醇DEB（In.Pact Falcon）和紫杉醇藥物洗脫支架治療直徑＜2.8 mm（89%＜2.5 mm）病變，6個(gè)月造影結(jié)果顯示，DEB組LLL不劣于甚至優(yōu)于紫杉醇藥物洗脫支架組。BASKET SMALL-2研究［10］表明，DEB在12個(gè)月的MACE發(fā)生率不高于藥物洗脫支架，達(dá)到了非劣效性終點(diǎn)，且DEB術(shù)后雙聯(lián)抗血小板4周，相比較于藥物洗脫支架雙聯(lián)抗血小板治療＞6個(gè)月，出血事件有下降趨勢(shì)。DEB在冠狀動(dòng)脈原位病變（小血管）中的應(yīng)用也得到了重要推薦。

2016年DEB臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)［6］建議支架內(nèi)再狹窄、小血管病變以及分叉病變?yōu)镈EB的適應(yīng)證。2020年DEB應(yīng)用國際專家共識(shí)［11］指出每一例PCI從開始都應(yīng)該以使用單純DEB策略為目標(biāo)。隨著DEB在臨床應(yīng)用的開展，一些研究者開始探索DEB在冠狀動(dòng)脈原位大血管病變中的應(yīng)用。劉坤等［12］的研究提示，在冠狀動(dòng)脈原位病變中應(yīng)用DEB治療，大血管組與小血管組冠狀動(dòng)脈病變LLL及6個(gè)月隨訪MACE相似。Yu等［13］探索了DEB在原位病變（大血管）中的應(yīng)用，提示DEB治療原位大血管病變和原位小血管病變時(shí)LLL分別為（–0.17±0.62）mm和（–0.17±0.43）mm，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且兩組患者M(jìn)ACE差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu等［14］在DEB治療冠狀動(dòng)脈原位大血管病變（直徑≥3.0 mm）研究中共入選118例患者，靶病變血運(yùn)重建例數(shù)為4例，占3.4%，總的血運(yùn)重建數(shù)為13例，占11.0%。進(jìn)一步證實(shí)了DEB在原位病變大血管中應(yīng)用的安全性和有效性。

本研究為臨床回顧性研究，主要研究DEB治療原位病變的安全性和有效性，共入選患者100例，共干預(yù)病變112處，其中直徑≥2.8 mm病變21處（18.8%），急性完全閉塞性病變15處（13.4%），分叉病變20處（17.9%）。在充分預(yù)擴(kuò)張后，判斷符合DEB治療標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)行了DEB治療，并在4～9個(gè)月隨訪時(shí)LLL為（0.016±0.360）mm，晚期凈獲得為（0.81±0.51）mm，這提示在冠狀動(dòng)脈原位血管病變中使用DEB是有效的。在隨訪期間無患者死亡，累計(jì)12例（12.0%）患者在隨訪時(shí)出現(xiàn)心絞痛癥狀并接受了非靶血管的血運(yùn)重建治療，這提示在冠狀動(dòng)脈原位血管病變中使用DEB是安全的。

2019年的REVELATION研究［15］證實(shí)了DEB治療急性閉塞性病變的效果不劣于支架置入。該研究共納入120例患者，9個(gè)月隨訪DEB組與支架組的LLL差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且DEB組的平均FFR為（0.92±0.05），支架組的平均FFR為（0.91±0.06），達(dá)到了非劣效性終點(diǎn)。本研究納入了15處急性完全閉塞病變，隨訪的結(jié)果與上述研究類似?；谖覀儗?duì)于DEB在急性完全閉塞病變的認(rèn)識(shí)，經(jīng)充分預(yù)處理（包括血栓抽吸、冠狀動(dòng)脈內(nèi)溶栓、球囊擴(kuò)張）后血栓負(fù)荷不重的原位病變?nèi)绶现萌隓EB條件，可以嘗試應(yīng)用DEB。

近年來分叉病變中應(yīng)用DEB的研究在治療策略上多采取主支置入支架、分支應(yīng)用DEB的方式［16-17］。而2016年的PEPCAD-BIF研究［18］在治療策略上單純應(yīng)用DEB治療分叉病變。本研究中納入了20處分叉病變，是結(jié)合上述研究結(jié)果，對(duì)于分支和主支均進(jìn)行充分預(yù)處理，評(píng)估預(yù)處理效果后決定置入DEB的方式，隨訪時(shí)的治療效果是不錯(cuò)的，初步證明在分叉病變中應(yīng)用DEB是可行的。

本研究中共累積有12例非靶血管的血運(yùn)重建治療。其中2例發(fā)生在置入DEB 1個(gè)月后，為計(jì)劃內(nèi)的擇期干預(yù)非靶血管病變。其余10例患者非靶血管血運(yùn)重建考慮與冠心病危險(xiǎn)因素控制不佳相關(guān)。

本研究表明，在原位病變中應(yīng)用DEB短期內(nèi)是安全有效的。但本研究存在一定的局限性：本研究為臨床回顧性研究，其結(jié)果尚需多中心、更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。鑒于DEB治療在避免體內(nèi)永久性置入支架及減少抗血小板治療需求等方面有優(yōu)勢(shì)，未來可能成為介入治療發(fā)展的新理念及更優(yōu)化的選擇，可在臨床上進(jìn)行探索性應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突