莊洪建 莊爍

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境因素共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病,病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素,目前無(wú)根治方法,是不可治愈性疾病,常罹患終身［1］。本病屬于中醫(yī)白疕、松皮癬、干癬等范疇,病機(jī)總由營(yíng)血虧虛,血熱內(nèi)蘊(yùn),化燥生風(fēng),肌膚失養(yǎng)而成［2］。臨床以控制癥狀、改善患者生活質(zhì)量為治療目的,輕度以外用治療為主,中重度可使用系統(tǒng)治療,但藥物療效均不佳,復(fù)發(fā)率高,且副作用多；中醫(yī)藥作為治療銀屑病的手段豐富,有較好臨床效果,且安全性好,獲得了中西醫(yī)學(xué)者的廣泛認(rèn)可［1］。進(jìn)行期銀屑病病機(jī)關(guān)鍵在于熱盛生毒,蘊(yùn)于血分,因此治宜清熱涼血,解毒消斑,本文從營(yíng)血熱毒進(jìn)行論治,采用自擬涼血消銀湯治療進(jìn)行期尋常型銀屑病收到了較好效果。銀屑病的皮損機(jī)制在于T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主、多種免疫細(xì)胞共同參與的免疫反應(yīng)引起角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖［1］,輔助性T(Th)細(xì)胞(如Th1與Th17)過(guò)度表達(dá)是誘導(dǎo)銀屑病患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖關(guān)鍵［3］。本研究觀察了涼血消銀湯治療進(jìn)行期尋常型銀屑病(血熱證)的臨床療效及對(duì)Th17 細(xì)胞及相關(guān)炎癥因子的調(diào)節(jié)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月～2019 年4 月山東濟(jì)南市人民政府機(jī)關(guān)門診部符合要求的進(jìn)行期尋常型銀屑病患者108例,以隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組,各54例。對(duì)照組,男29例,女25例；年齡16～63 歲,平均年齡(39.42±7.88)歲；病程1～13 年,平均病程(4.51±2.85)年；病情分級(jí)：輕度10例、中度29例、重度15例。觀察組,男31例,女23例；年齡17～64 歲,平均年齡(40.05±7.76)歲；病程1～15 年,平均病程(4.74±2.92)年；病情分級(jí)：輕度11例、中度30例、重度13例。兩組患者性別、年齡、病程和病情程度等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①尋常性銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］：斑塊狀銀屑病：皮損好發(fā)于頭皮、軀干、臀部和四肢伸側(cè)面；表現(xiàn)為直徑1 到數(shù)厘米不等,數(shù)量不一的紅色丘疹,表面出現(xiàn)較厚銀白色鱗屑,可散在分布,可融合成大斑塊,具有蠟滴現(xiàn)象、薄膜現(xiàn)象和點(diǎn)狀出血現(xiàn)象征象；患者可伴有瘙癢。進(jìn)行期是指發(fā)病急,新疹多且不斷有新發(fā)疹出現(xiàn),可有同形反應(yīng)。②銀屑病嚴(yán)重程度采用PASI 評(píng)分［1］,判定標(biāo)準(zhǔn)：重度：PASI 評(píng)分＞10 分；中度：PASI 評(píng)分3～10 分；輕度：PASI 評(píng)分＜3 分。③血熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)［1,2］,主證：皮損鮮紅,發(fā)展迅速,新出皮疹不斷增多,迅速擴(kuò)大,層層鱗屑,瘙癢劇烈,抓之有點(diǎn)狀出血。次證：心煩易怒,咽喉疼痛,大便干燥,小便黃赤,舌質(zhì)紅或絳,苔薄黃,脈弦滑或數(shù)。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合尋常性銀屑病診斷,且為斑塊狀銀屑病,疾病處于進(jìn)行期者；②符合中醫(yī)血熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡16～65 歲,性別不限；④近3 個(gè)月沒(méi)有系統(tǒng)使用過(guò)免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素或維A 酸類藥物；⑤取得患者知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期婦女,近6 個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者；②合并其他類型的銀屑病或疾病處于穩(wěn)定期和靜止期者；③合并嚴(yán)重的心、肝、腎、肺功能不全者,合并嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病者；④精神病患者、腫瘤患者,認(rèn)知功能異常者,表達(dá)溝通能力障礙者；⑤對(duì)研究藥物過(guò)敏或有使用禁忌者。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 輕中度者采用鈣泊三醇倍他米松軟膏(愛爾蘭利奧制藥有限公司,注冊(cè)證號(hào)H20160204)治療,適量外涂皮損處,2～3 次/d,連續(xù)8 周。重度者加用甲氨蝶呤片(湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205)治療,2.5 mg/次,口服,2 次/周,連續(xù)8 周。

1.4.2 觀察組 在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予自擬涼血消銀湯內(nèi)服,西醫(yī)治療措施同對(duì)照組,自擬涼血消銀湯藥物組成：水牛角30 g(先煎)、生地黃30 g、槐花15 g、赤芍15 g、玄參15 g、牡丹皮10 g、重樓10 g、白花蛇舌草30 g、紫草10 g、生甘草10 g。加減：咽喉疼痛加射干10 g、板藍(lán)根20 g；皮損鮮紅,進(jìn)展快,熱多者加金銀花30 g、板藍(lán)根20 g、白茅根15 g；層層鱗屑,瘙癢劇烈加白鮮皮15 g、蟬蛻10 g；大便秘結(jié)加生大黃10 g；小便黃赤加土茯苓30 g；抓之有點(diǎn)狀出血加丹參、雞血藤各20 g。1 劑/d,常規(guī)水煎取藥液400 ml,分2 次服用,連續(xù)服用8 周。

1.5 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①PASI 評(píng)分,對(duì)皮損面積、鱗屑、浸潤(rùn)、及紅斑進(jìn)行評(píng)分,得分越高表示皮損越重。治療前、治療后4 周、治療后8 周各評(píng)價(jià)1 次。②生活質(zhì)量,采用DLQI 進(jìn)行評(píng)定,DLQI 共包括因皮膚病對(duì)生活造成影響的10 個(gè)問(wèn)題,每個(gè)問(wèn)題從非常嚴(yán)重至無(wú),記3～0 分,總分為0～30 分,得分越高表示皮膚病對(duì)生活質(zhì)量造成的影響越嚴(yán)重。治療前后各評(píng)價(jià)1 次。③血熱證積分,對(duì)主癥(皮疹顏色、皮疹灼熱感、新疹數(shù)量、鱗屑、瘙癢程度)和次癥(心煩易怒、咽喉疼痛、大便干燥、小便黃赤),按無(wú)、輕、中、重分別評(píng)分,主癥記0、2、4、6 分,次癥記0、1、2、3 分,各癥狀評(píng)分相加為血熱證積分。治療前后各評(píng)價(jià)1 次。④Th17、Treg 及Th17/Treg 水平,空腹抽取外周靜脈血2 ml,由醫(yī)院檢驗(yàn)科采用流式細(xì)胞儀測(cè)量,治療前后各評(píng)價(jià)1 次。⑤Th17 相關(guān)細(xì)胞因子,檢測(cè)IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α,空腹抽取外周靜脈血2 ml,由醫(yī)院檢驗(yàn)科采用酶聯(lián)免疫吸附法,治療前后各評(píng)價(jià)1 次。⑥臨床療效,計(jì)算PASI-50 和PASI-75 達(dá)到率判定臨床療效,PASI-50 指PASI 評(píng)分減少至基線的50%及以下的患者占納入患者數(shù)的比例；PASI-75 計(jì)算同PASI-50［6］。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組PASI-50 和PASI-75均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后PASI 評(píng)分比較 治療前,兩組PASI 評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后4、8 周,兩組患者PASI 評(píng)分均明顯低于本組治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后PASI 評(píng)分比較(,分)

表2 兩組治療前后PASI 評(píng)分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后同期比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療前后DLQI 評(píng)分和血熱證積分比較 治療前,兩組DLQI 評(píng)分和血熱證積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者DLQI 評(píng)分和血熱證積分均明顯低于本組治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后DLQI 評(píng)分和血熱證積分比較(,分)

表3 兩組治療前后DLQI 評(píng)分和血熱證積分比較(,分)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較 治療前,兩組Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者Th17、Th17/Treg 水平均明顯低于本組治療前,Treg 水平高于本組治療前；且觀察組Th17、Th17/Treg 水平均明顯低于對(duì)照組,Treg 水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較()

表4 兩組治療前后Th17、Treg 和Th17/Treg 水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α水平比較 治療前,兩組IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平均明顯低于本組治療前,且觀察組均明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較(,ng/L)

表5 兩組治療前后IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 水平比較(,ng/L)

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

鈣泊三醇倍他米松軟膏是糖皮質(zhì)激素和維生素D類似物復(fù)方制劑,治療尋常型銀屑病具有起效快、療效佳、耐受性好、用藥安全方便的特點(diǎn),并可顯著提高患者生活質(zhì)量,為一線用藥,但近來(lái)長(zhǎng)期的使用觀察下,治療效果也存在下降情況,并且也存在如毛囊炎、瘙癢、色素沉著等不良反應(yīng)［7］。甲氨蝶呤為免疫抑制劑,通過(guò)影響表皮細(xì)胞和各種免疫細(xì)胞起作用,能抑制角質(zhì)形成細(xì)胞 DNA 的合成,具有抗增生作用,是治療重型銀屑病的一線藥物,可聯(lián)合外用制劑、中醫(yī)藥及生物制劑治療銀屑病,但不良反應(yīng)發(fā)生率較高,有嚴(yán)格的適應(yīng)證和禁忌證［8］。

作者認(rèn)為本病多乃患者稟賦血熱之體,外感風(fēng)熱邪毒,客于肌膚,邪熱日久,內(nèi)外相搏,熱毒蘊(yùn)結(jié)于表而發(fā)［9］。趙炳南認(rèn)為,除外因外,血熱的形成還與七情內(nèi)傷,久則化火或過(guò)食腥發(fā)之物,導(dǎo)致脾胃不調(diào),郁久化熱,最終導(dǎo)致熱伏營(yíng)血而?。?0］。秦萬(wàn)章［11］指出,血熱證多由邪熱入于血分,熱在血分,表現(xiàn)為熱盛火旺,熱血流竄全身,血熱之邪蘊(yùn)結(jié)肌膚,不得外泄,熏蒸為患,泛于肌表而發(fā)為皮膚病,并指出外感風(fēng)邪或夾雜燥邪客于皮膚,內(nèi)外合邪而發(fā)病,熱壅血絡(luò),肌膚失養(yǎng)是本病產(chǎn)生的根源。血熱證多見于銀屑病進(jìn)行期、初期患者,血熱證是病機(jī)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵［2］。作者針對(duì)進(jìn)行期熱伏營(yíng)血的血熱證特點(diǎn),采取清熱涼血,解毒消斑之法進(jìn)行治療,收到了較好的效果。

涼血消銀湯中以水牛角清熱、涼血、解毒,生地黃、玄參清熱,涼血、生津,槐花涼血止血、清肝瀉火,赤芍、牡丹皮清熱涼血、散瘀,重樓清熱解毒、息風(fēng)、止血,紫草涼血、解毒、消斑,白花蛇舌草清熱解毒、消痛散結(jié),生甘草解毒,調(diào)和諸藥。全方其奏清熱解毒,涼血止血,散瘀消斑之功。本文結(jié)果顯示：治療后,觀察組患者PASI 評(píng)分均低于同期對(duì)照組,DLQI 評(píng)分和血熱積分低于對(duì)照組,PASI-50 和PASI-75 均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,涼血消銀湯能進(jìn)一步減輕進(jìn)行期尋常型銀屑病的皮損嚴(yán)重程度,減輕中醫(yī)證候評(píng)分,提高生活質(zhì)量,PASI-50 和PASI-75 均優(yōu)于單純的西醫(yī)措施。

Th17 為主要的炎癥細(xì)胞,Treg 細(xì)胞是主要的抗炎細(xì)胞,銀屑病患者存在Th17/Treg 失衡、Th17 偏移現(xiàn)象,表現(xiàn)為Th17 數(shù)量增加,Treg 數(shù)量減少,Th17/Treg 數(shù)量和功能的失衡是導(dǎo)致銀屑病發(fā)生、進(jìn)展的重要機(jī)制［12］。活化的Th17 分泌IL-17、IL-22 等因子發(fā)揮促炎效應(yīng),促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生,使表皮顯著增厚并向真皮生長(zhǎng),逐漸衍變?yōu)槁云つw炎癥損害,形成銀屑病［13］。IL-17 還可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞在局部分泌IL-6、IL-8、TNF-α 等細(xì)胞因子,如TNF-α 可使IL-22 及其受體表達(dá)增加,并趨化、激活中粒細(xì)胞,使后者分泌更多的IL-17,從而加重了皮損損害［13,14］。研究證實(shí)銀屑病皮損處的樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生IL-23,IL-23可促進(jìn)Th17 細(xì)胞的分化、活化,從而誘發(fā)免疫紊亂,使角質(zhì)細(xì)胞增生,而角質(zhì)形成細(xì)胞又可產(chǎn)生更多的IL-23,研究證實(shí)銀屑病患者存在“IL-23-Th17”通路現(xiàn)象,從而放大并加劇了局部炎性病變過(guò)程［13］。本文結(jié)果顯示：治療后,觀察組Th17、Th17/Treg、IL-17、IL-23、IL-22 和TNF-α 均低于對(duì)照組,Treg 高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明涼血消銀湯可調(diào)節(jié)Th17 和Treg 細(xì)胞,促進(jìn)Th17/Treg 平衡,并可抑制Th17 相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),減輕了炎癥反應(yīng),從而有利于進(jìn)行期尋常型銀屑病的皮損的控制。

綜上所述,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,給予涼血消銀湯治療進(jìn)行期尋常型銀屑病(血熱證)患者,可調(diào)節(jié)Th17/Treg,抑制Th17 相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá),減輕炎癥反應(yīng),改善了皮損程度,減輕了中醫(yī)證候,提高了生活質(zhì)量,PASI-50 和PASI-75 均優(yōu)于單純的西醫(yī)措施,值得臨床使用。