楊智娟 易海寧 占 瑋 李耀才 陳 春

廣東省茂名市人民醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東茂名 525000

我國是慢性乙型肝炎發(fā)病率較高的國家之一，以母嬰垂直傳播、家族性傳播為主[1]。慢性乙型肝炎患者普遍存在肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、惡心、畏食等癥狀，若未及時治療或治療方法不當(dāng)，易引發(fā)肝硬化、肝癌等[2-3]。有研究指出單一核苷類似物在慢性乙型肝炎治療中效果欠佳，對肝纖維化改善效果不明顯，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）復(fù)常率較低，普遍存在低水平乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）[4]，而干擾素（rh-IFNγ，IFN）具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)雙重作用，可有效增強機體免疫功能，清除乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）共價閉合環(huán)狀DNA，降低HBsAg水平[5]。本研究以IFN作為突破點，改用脈沖與全程療法聯(lián)合核苷類似物對低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者進(jìn)行臨床干預(yù)，選擇廣東省茂名市人民醫(yī)院（我院）2016年1月至2018年1月門診治療的40例低水平HBsAg慢性乙肝患者，分兩組予以不同治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016年1月至2018年1月門診治療的40例低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者，已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，采用隨機數(shù)字表法分組，每組各20例。試驗組女1例，男19例；年齡24～56歲，平均（40.26±3.44）歲；病程1～5年，平均（3.26±0.13）年。參照組女1例，男19例；年齡25～54歲，平均（40.22±3.41）歲；病程2～4年，平均（3.28±0.12）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合、滿足《慢性乙型肝炎臨床治愈（功能性治愈）專家共識》[6]中關(guān)于“慢性乙肝”診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡≥18周歲。③HBsAg在1000 IU/ml以下。④乙肝病毒e抗原（Hepatitis B virus E antigen，HBeAg）陰 性。⑤HBV-DNA在5×102copies/ml以下，且持續(xù)至少12個月。⑥均知情并已簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺功能異常者。②合并自身免疫性、肝癌等疾病者。③中途退出此項研究者。④處于哺乳及妊娠期女性。⑤合并內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病者。⑥近期服用影響肝功能藥物者。⑦合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良、重度貧血者。⑧合并帕金森、人格分裂癥者。⑨近期存在重大手術(shù)史、創(chuàng)傷史者。

1.2 方法

參照組：給予恩替卡韋（規(guī)格：0.5 mg×7 片；國藥準(zhǔn)字H20130031，四川海思科制藥有限公司），每次0.5 mg，口服，每日1次，或給予替諾福韋[規(guī)格：300 mg×30 片；注冊證號 H20153090；葛蘭素史克（天津）有限公司]，口服，每次100 mg，每日1次，共治療6個月。試驗組：恩替卡韋、替諾福韋的用法、用量、用時等均與參照組一致，給予180 μg聚乙二醇IFNa-2b[規(guī)格：135 μg：0.5 ml（50萬U） 預(yù)充式；國藥準(zhǔn)字S20174006；廈門特寶生物工程股份有限公司]，皮下注射，每日1次；其中第1～12周、第25～36周采用聚乙二醇干擾素a（2b）[Interferon A (2B) IFNa-2b]治療，在第13～24周、第37～48周聚乙二醇IFNa-2b停用。對于注射24周后仍舊停留在極低水平HbsAg狀態(tài)的患者，需要根據(jù)患者具體病情延長至48周，最長不可超過96周。

抽取所有患者晨起空腹靜脈血3 ml，以3200 r/min離心速率、10 cm離心半徑，離心處理10 min，分離血清，以型號為i2000sr免疫發(fā)光分析儀（美國雅培）檢測IV型膠原（collagenType Ⅳ，CIV）、Ⅲ型前膠原蛋白肽（propeptidetype Ⅲ，Ⅲ of procollagen PIIIP）、層粘連蛋白（laminin LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid HA）。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

兩組均在治療6個月后評價治療效果。①肝纖維化指標(biāo)：包括CIV、PIIIP、LN、HA，其中CIV的正常值＜75 μg/L，PIIIP的正常值＜18μg/L，LN的正常值20～80 μg/L，HA的正常值0～120 μg/L。②ALT復(fù)常率：ALT在40 U/L以下判定為復(fù)常。HBsAg轉(zhuǎn)陰率：HBsAg參考區(qū)間上限是0.41 IU/ml，HBsAg低于20 IU/ml即可判定為HBsAg轉(zhuǎn)陰[7]。③HBV DNA應(yīng)答率：高度：HBV DNA消失（定量＜1.0×103拷貝/ml），HBeAg轉(zhuǎn)陰。中度：上述兩項，僅達(dá)到一項為中度。輕度：上述兩項中任何一項都未達(dá)到。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化指標(biāo)比較

兩組CIV、PⅢP、LN、HA治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組均低于參照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 肝纖維化指標(biāo)比較（±s，μg/L）

表1 肝纖維化指標(biāo)比較（±s，μg/L）

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2.2 ALT復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較

試 驗 組 治 療12周、24周、48周ALT復(fù) 常 率（60.00%、70.00%、85.00%）、HBsAg轉(zhuǎn)陰率（55.00%、75.00%、85.00%）均高于參照組ALT復(fù)常率（25.00%、35.00%、55.00%）、HBsAg轉(zhuǎn)陰率（20.00%、35.00%、50.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 ALT復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較[n（%）]

2.3 HBV DNA應(yīng)答率比較

試驗組HBV DNA高度應(yīng)答率（70.00%）高于參照組（35.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），試驗組HBV DNA中度、輕度應(yīng)答率（20.00%、10.00%）與參照組（40.00%、25.00%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 HBV DNA應(yīng)答率比較[n（%）]

3 討論

近年來，經(jīng)過我國的長期采用乙型肝炎疫苗，乙型肝炎的發(fā)病率在逐步降低[8]。慢性乙型肝炎是由于感染HBV所致，具體表現(xiàn)為惡心嘔吐、黃疸、食欲不佳、肝區(qū)疼痛等，具有較高的發(fā)病率，病程長、易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活和工作[9-10]。肝纖維化是指由多種致病因子引發(fā)的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生，也是造成患者肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)大量沉淀的病理過程[11]。肝纖維化是慢性乙型肝炎患者肝臟損傷之后的一種愈合反應(yīng)，此階段可以發(fā)揮肝臟的代償功能，維持生理需求，阻斷肝纖維化發(fā)展，也是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵[12]。既往有研究表明：抗病毒是治療慢性乙型肝炎的主要方法，通過抑制HBV，達(dá)到延緩肝組織壞死、控制疾病進(jìn)展的作用和目的[13]。

目前隨著核苷類似物等抗病毒藥物的使用，在慢性乙型肝炎治療中取得了一定成果，延緩了肝纖維化發(fā)展，但仍舊有部分患者由于免疫耐受等多方面因素的影響，出現(xiàn)HBsAg、HBV DNA低水平復(fù)制的情況，疾病仍在慢性進(jìn)行性發(fā)展，故肝纖維化的診斷一直是臨床治療乙型肝炎的關(guān)鍵。恩替卡韋、替諾福韋等核苷類似物雖然病毒DNA復(fù)制具有一定的抑制作用，但容易出現(xiàn)耐藥突變，或停藥之后病情易復(fù)發(fā)，且目前關(guān)于核苷類似物的用藥療程尚無統(tǒng)一定論。本研究試驗組治療6個月后CIV、PⅢP、LN、HA水平均低于參照組，表明IFN脈沖與全程療法在改善經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙肝患者肝纖維化方面效果顯著。與羅穎敏等[14]研究基本一致。

IFN是當(dāng)前唯一一種可以持久將共價閉合環(huán)狀DNA（Covalently closed circular DNA，CCCDNA）清除的藥物，主要通過將自身細(xì)胞免疫激活發(fā)揮一定的抗病毒作用。IFN脈沖與全程療法可以取得與全程使用IFN的效果，具有增強機體免疫功能的作用，包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞吞噬了HBV感染的干細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到改善患者肝纖維化的作用和目的。Hiroki N 等[15]認(rèn)為HBsAg定量可對機體CCCDNA水平做出準(zhǔn)確的反映，CCCDNA水平與HBsAg定量呈正相關(guān)。由表2～3可見，試驗組治療12周、24周、48周ALT復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率均高于參照組，試驗組HBV DNA高中低度應(yīng)答率均高于參照組，提示IFN脈沖與全程療法可有效降低經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者HBsAg水平，促進(jìn)ALT復(fù)常、HBsAg清除。分析如下：慢性乙型肝炎患者機體處于免疫激活的狀態(tài)，IFN脈沖與全程療法可以利用自身免疫激活的作用，在有效的療程內(nèi)發(fā)揮良好的抗病毒作用，及時逆轉(zhuǎn)聚合酶逆轉(zhuǎn)錄酶，終止HBV DNA合成，穩(wěn)定病情，延緩肝硬化進(jìn)程。在袁桂才等[16]研究中，接受核苷類似物治療的對照組ALT復(fù)常率是45.45%，接受聚乙醇干擾素治療的實驗組ALT復(fù)常率為80.77%，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與本研究結(jié)果接近。本研究存在一定不足，如研究時限較短、樣本容量較小，對結(jié)果的普遍性、一般性有所影響，故仍舊需要臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量、延長研究時限，為評估IFN脈沖在經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎治療中的臨床療效提供科學(xué)的參考依據(jù)。

綜上所述，經(jīng)核苷類似物治療低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者采納IFN脈沖與全程療法治療，可有效改善肝臟纖維化，降低HBsAg水平，提高ALT復(fù)常率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率。