陳艷炯，楊 娥，尋 萌，韓 蕾

(西安交通大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)與免疫學(xué)系，陜西 西安 710061)

微生物學(xué)發(fā)展的標(biāo)志之一是發(fā)現(xiàn)新的微生物，而發(fā)現(xiàn)新的對人類致病的微生物(病原微生物)則是在先前未知的微生物引起局部或世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生問題的傳染病流行之后被動而為之的，也是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)面臨的難題。新型冠狀病毒性肺炎(COVID-19)的病原體是COVID-19病毒，也叫SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)。截至2021年6月1日世界衛(wèi)生組織報告了170 426 245例確診病例，包括3 548 628例死亡〔https://covid19.who.int/(2021年6月2日)〕。目前COVID-19疫情在中國得到了良好的控制，但世界范圍內(nèi)情況依然不容樂觀，在我國輸入病例和本土病例地持續(xù)存在時刻敲響著疫情的警鐘，尤其是SARS-CoV-2變異株的出現(xiàn)，對COVID-19疫情的防控提出了新的挑戰(zhàn)。

冠狀病毒一直被認(rèn)為是常見的普通感冒的病原體之一，在醫(yī)學(xué)微生物學(xué)教學(xué)過程中通常作為了解內(nèi)容。2003年由新型冠狀病毒SARS-CoV引起的重癥急性呼吸綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)的流行使人們意識到冠狀病毒的重要性。關(guān)于SARS-CoV的研究揭示了其在結(jié)構(gòu)、復(fù)制、致病性和變異性方面的特點[1]。但SARS流行結(jié)束之后雖然有SARS-CoV的近親MERS-CoV在2012年引起的中東呼吸綜合征冠狀(Middle East respiratory syndrome，MERS)的流行，在醫(yī)學(xué)微生物學(xué)教學(xué)中關(guān)于冠狀病毒的教學(xué)內(nèi)容依然不如流感病毒多。這次經(jīng)歷COVID-19從流行、在世界蔓延以及中國的防控經(jīng)驗使我們從以下幾方面對醫(yī)學(xué)微生物學(xué)教學(xué)進行了思考。

1 強化新現(xiàn)和再現(xiàn)傳染病的概念

在醫(yī)學(xué)微生物學(xué)的緒論部分我們會介紹新現(xiàn)和再現(xiàn)傳染病的概念。新現(xiàn)傳染病(Emerging infectious diseases)是指新確定的和先前未知的可引起局部或世界范圍內(nèi)公共衛(wèi)生問題的傳染病。再現(xiàn)傳染病(Re-emerging infectious diseases)是指那些我們已經(jīng)熟知的，且其傳播水平已降低到不再成為公共衛(wèi)生問題的感染，又重新恢復(fù)到具有流行程度傳播狀態(tài)的疾病。

自1973年以來，新發(fā)現(xiàn)的病原微生物已有近40中，其中具有代表性的如表1所示。

這些當(dāng)時所謂的新現(xiàn)傳染病有的引起局部的或一過性危害，有的則不斷蔓延成為世界性問題，其中原因既包括病原體本身的特點也不排除人類行為的作用。

表1 1973年以來新發(fā)現(xiàn)的具有代表性的病原微生物

由于臨床醫(yī)生對新現(xiàn)傳染病認(rèn)識不足，缺乏有效的治療方案，病死率可能居高不下；不能確定病因，無法采取特異性的預(yù)防和控制措施；政府得不到專業(yè)人員的明確意見，難以及時做出決策；大眾得不到相關(guān)的科普教育，容易產(chǎn)生恐慌心理，造成社會的不穩(wěn)定。隨著技術(shù)的進步新現(xiàn)傳染病病因的確定速度大大提高，盡管我們已經(jīng)建立了不同層級的疾病防控系統(tǒng)，依靠目前的科技水平，依然無法預(yù)測何時何地會發(fā)生何種新發(fā)傳染病，無法做好特異性準(zhǔn)備。但是我們通過認(rèn)識影響新現(xiàn)傳染病的重要因素，如一些地域性傳染病由于現(xiàn)代交通進步、旅游業(yè)蓬勃發(fā)展和國際交往日益頻繁，可突破洲際界限遠(yuǎn)距離傳播；人類不良行為，如性開放導(dǎo)致性途徑傳播疾病流行；靜脈注射毒品、血液或血制品來源控制不嚴(yán)，使經(jīng)血液傳播的疾病增多；由于自然開發(fā)、旅游、寵物熱、食用野生動物，動物攜帶的病原體，跨物種轉(zhuǎn)移，進而可轉(zhuǎn)為人間傳播。針對相應(yīng)的環(huán)節(jié)做出改變，可以起到預(yù)防的作用。

經(jīng)過此次疫情，醫(yī)學(xué)微生物學(xué)課程的教師體會到，對學(xué)生應(yīng)該加強新現(xiàn)和再現(xiàn)傳染性疾病的教學(xué)，對大眾也應(yīng)該普及相關(guān)知識，使醫(yī)務(wù)工作人員和大眾能更好地應(yīng)對新現(xiàn)傳染病的發(fā)生。從醫(yī)務(wù)工作的細(xì)節(jié)和日常生活的各個環(huán)節(jié)著手防控傳染病，減少持續(xù)擴散或再現(xiàn)傳染病的機會。

2 重視呼吸道病毒和冠狀病毒的教學(xué)

呼吸道病毒是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)病毒學(xué)各論部分的重要章節(jié)。呼吸道病毒是指以呼吸道為侵入門戶，在呼吸道黏膜上皮中增殖，引起呼吸道局部或呼吸道以外組織器官病變的一類病毒。主要包括正黏病毒科〔流感病毒(influenza virus)〕、副黏病毒科〔副流感病毒(parainfluenza virus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、麻疹病毒(measles virus)和腮腺炎病毒(mumps virus)等〕、披膜病毒科〔風(fēng)疹病毒(rubella virus)〕、小RNA病毒〔鼻病毒(rhinovirus)〕和冠狀病毒(coronavirus)等不同病毒科的多種病毒。重點講述的內(nèi)容是流感病毒，盡管在2003年SARS流行之后，我們對冠狀病毒的特點有了更多的了解，但在醫(yī)學(xué)微生物學(xué)教學(xué)過程中冠狀病毒的生物學(xué)性狀和致病性依舊屬于了解內(nèi)容(見表2)。

表2 在NCBI查詢的幾種呼吸道病毒文獻數(shù)目和最早報道(截至2021年6月2日)

冠狀病毒屬于冠狀病毒科的冠狀病毒屬，是單正鏈RNA病毒，有包膜，包膜上排列有如花冠樣的刺突，因在電鏡觀察病毒形似日冕或冠狀而得名。冠狀病毒屬包括人冠狀病毒和多種動物冠狀病毒，有高度的種屬特異性。人冠狀病毒是引起普通感冒的主要病原體之一，普通感冒的10%～15%由人冠狀病毒引起，所以在普通感冒病原體中僅次于鼻病毒。另外，人冠狀病毒還可引起腹瀉或胃腸炎。SARS-CoV-2是目前已知的第7種可以感染人的冠狀病毒，其余6種分別是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV[22]。冠狀病毒對多種組織器官有親嗜性，以呼吸道和腸道為主，但也可累及肝、腎、心、腦等器官。冠狀病毒是最大的RNA病毒，基因組大小約27～30kb，感染后以單正鏈RNA為模板翻譯產(chǎn)生多蛋白前體，由此進一步形成RNA依賴的RNA聚合酶(L蛋白)，在L蛋白的作用下產(chǎn)生新的基因組RNA和5～7條mRNAs，mRNAs用以合成病毒蛋白，新合成的mRNAs和基因組RNA會發(fā)生重組導(dǎo)致變異的發(fā)生，為疫苗的研發(fā)帶來了困難。SARS-CoV-2與SARS-CoV在分類學(xué)、致病性等方面有很多相似之處，但從對環(huán)境的適應(yīng)性、臨床表現(xiàn)和治療方法等方面又有其特點。呼吸道病毒的傳播主要通過飛沫或氣溶膠傳播，從切斷傳播途徑的預(yù)防角度比腸道病毒和血液途徑傳播病毒的預(yù)防更困難，而SARS-CoV-2除了呼吸道傳播之外，黏膜接觸也是很重要的途徑，因此在疫情防控的過程中，除了戴口罩，勤洗手也非常重要。

疫情就是命令，COVID-19的流行牽動了全國乃至全世界各級各類人員的參與，傳染性疾病的疫情也是修正微生物學(xué)教學(xué)的指令。圖1所示為截至2021年6月2日所查到的自1987年起PubMed所收錄的關(guān)于常見病原微生物金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大腸埃希菌(Escherichia coli)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus)、流感病毒(influenza virus)和冠狀病毒(coronavirus)的研究報道數(shù)量。其中關(guān)于coronavirus的文章共計112 652，在2003年SARS和2012年MERS流行之后，人們對coronavirus的研究熱情有所提高。但由于此次疫情，僅在2020年關(guān)于coronavirus的文章達69 959篇，占到了全部文獻的62.10%，而2020年關(guān)于SARS-CoV-2的報道達59 589篇，占到同年關(guān)于coronavirus文章的85.18%，反映出SARS-CoV-2危害的嚴(yán)重性和防治COVID-19的緊迫性。

圖1 自1987年-2021年6月2日PubMed收錄的關(guān)于常見病原體的研究報道數(shù)量

COVID-19的流行趨勢還有很多不確定因素，防控形勢依然嚴(yán)峻。在世界均在關(guān)注冠狀病毒背景下，我們應(yīng)該加大冠狀病毒的教學(xué)內(nèi)容，在教學(xué)過程中強調(diào)其在變異性及致病性方面特點的重要性，為更好地預(yù)防COVID-19做出貢獻。

3 增加對群體免疫與疫苗接種重要性的認(rèn)識

在新傳染病的流行過程中，當(dāng)人群中對該傳染病具備免疫力的人數(shù)達到一定比例時，整個人群形成一道免疫屏障，即使一個或多個傳染源進入社區(qū)人群，也不會發(fā)生大規(guī)模的疾病暴發(fā)流行，即所謂形成了群體免疫[23]。在疫苗前時代群體免疫是通過自然感染來實現(xiàn)的。一些傳染病(如麻疹)是通過一種感染、自然免疫、再感染的過程，獲得群體免疫的。若通過自然感染獲得群體免疫是有風(fēng)險的，雖然從科學(xué)上存在可行性，但倫理上存在風(fēng)險。理想的疫苗有較強的免疫原性并且能夠產(chǎn)生穩(wěn)定持久的免疫力，是預(yù)防傳染病最經(jīng)濟、最有效的手段。但SARS-CoV-2容易變異，導(dǎo)致疫苗接種在人體產(chǎn)生免疫的時效性受到懷疑，人們接種的熱情受到影響[24]。同時通過疫苗接種達到群體免疫需要考慮到，若疫苗不能產(chǎn)生穩(wěn)定的免疫力，則群體免疫閾值需要提高(如通過提高疫苗覆蓋率)；由于存在人群異質(zhì)性，使得群體免疫閾值也要相應(yīng)增加；同時，不僅要強調(diào)疫苗的覆蓋率，更要強調(diào)高危人群的疫苗覆蓋率。最后，若未接種疫苗人群寄希望于通過群體免疫獲得個體保護，疫苗免疫力隨時間減弱，則該人群存在疾病暴發(fā)的風(fēng)險。我們必須認(rèn)識到為了控制新冠肺炎疫情，全球新冠疫苗接種率需達到47%～85%，應(yīng)增加疫苗產(chǎn)量，制訂科學(xué)的免疫策略，推進群體免疫進程，提高接種意愿，增加疫苗分配的公平性；加強病毒變異、疫苗有效性和安全性監(jiān)測，繼續(xù)開展疫苗研發(fā)以應(yīng)對病毒變異對疫苗有效性的影響[25]。截至2021年5月30日，WHO報告共接種了1 579 416 705劑疫苗〔https://covid19.who.int/(2021年6月2日)〕。目前，中國新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表[26]?？梢哉f我國有效的隔離和防控體系為疫苗的生產(chǎn)和應(yīng)用疫苗產(chǎn)生群體免疫贏得了時間。

4 總結(jié)

現(xiàn)代社會所謂的文明和進步實際上在很大程度上是人類在和傳染性疾病斗爭中形成和發(fā)展的，可以說是傳染性疾病塑造了現(xiàn)代社會文明。此次COVID-19疫情還遠(yuǎn)沒有結(jié)束，經(jīng)歷此次疫情，我們體驗了從盲目忽視、莫名惶恐到理性防控、養(yǎng)成習(xí)慣，目睹了世界疫情的演變，不僅認(rèn)識到醫(yī)學(xué)微生物學(xué)作為醫(yī)學(xué)生培養(yǎng)的主干課程及聯(lián)系基礎(chǔ)與臨床的橋梁的重要性，更深切體會到醫(yī)學(xué)微生物學(xué)與人文、經(jīng)濟和政治等方面存在的千絲萬縷的聯(lián)系。在今后的微生物學(xué)教學(xué)過程中要做一個有溫度的教師，不僅傳授知識還要聯(lián)系日常生活和臨床實際，更好地為學(xué)生們?nèi)蘸蟮膶W(xué)習(xí)和生活打下堅實的基礎(chǔ)。做一個有情懷的教師，在授課過程中注入防疫的中國策略、抗疫的中國精神和維護人類健康的中國擔(dān)當(dāng)?shù)人颊?nèi)容，培養(yǎng)獻身健康中國事業(yè)的高級人才的自信心和奉獻精神。