紀(jì)怡璠 許靜 陳慧芳 李杰 董艷紅 呂佩源

1 病例報(bào)告患者女，55歲。因“間斷胸悶、乏力伴皮膚出血半年余”于2020-07-04入院。半年前出現(xiàn)胸悶、乏力，伴皮膚、口腔黏膜等間斷出血點(diǎn)或瘀斑，有時(shí)出血不易自止。無頭痛、發(fā)熱、咳嗽等。2020-07-01曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱CT檢查結(jié)果未見異常；血常規(guī)檢查示血紅蛋白77 g/L，血小板6×109/L；血生化顯示總膽紅素60.6 μmol/L，間接膽紅素45.1 μmol/L，乳酸脫氫酶939 U/L。先后給予血小板2個(gè)治療劑量靜脈輸血，第2次輸注后患者出現(xiàn)發(fā)熱達(dá)38℃以上，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，但血小板計(jì)數(shù)未見明顯增長，遂轉(zhuǎn)至作者醫(yī)院治療。既往有腰椎間盤突出、痔瘡切除術(shù)史，平素有口干、牙齒片狀脫落。個(gè)人史、婚育史、家族史無特殊。入院查體：體溫36.7℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓128/88 mmHg。貧血貌，皮膚及黏膜黃染，舌黏膜、腹背部及四肢皮膚多發(fā)出血點(diǎn)及瘀斑，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血液檢查：血小板17×109/L，血紅蛋白67 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比10.8%；總膽紅素48.6 μmol/L，間接膽紅素42.0 μmol/L，乳酸脫氫酶1136.1 U/L，尿素氮8.5 mmol/L；紅細(xì)胞沉降率>140 mm/h；C反應(yīng)蛋白(CRP)8.88 mg/L。尿潛血陽性，紅細(xì)胞5個(gè)/高倍視野，尿蛋白陽性。凝血酶原時(shí)間12.9 s，D二聚體定量4.13 mg/L，提示易栓狀態(tài)。給予甲潑尼龍(60 mg/d)、人免疫球蛋白(25 g/d)、去白懸浮紅細(xì)胞(2 U/d)、卡絡(luò)磺鈉及氨甲環(huán)酸治療。2020-07-05晨患者突發(fā)意識(shí)模糊，呼之能應(yīng)，言語不清，反應(yīng)遲鈍，持續(xù)十余分鐘后自行緩解。查體：四肢肌力5-級(jí)，雙下肢病理征可疑陽性。頭顱CT平掃、MRA檢查結(jié)果未見異常，DWI檢查示右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗死(圖1、2)。給予丁苯酞、吡拉西坦治療。Coomb’s試驗(yàn)陰性，流式細(xì)胞學(xué)檢查未見PNH克隆。2020-07-06復(fù)查血化驗(yàn)：血小板 8×109/L，血紅蛋白63 g/L，提示血液制品輸注無效，遂停用并完善骨髓穿刺、血管性血友病因子(vWF)裂解酶(ADAMTS13)等檢查。下午患者突發(fā)譫妄、躁動(dòng)、不能言語，凝血五項(xiàng)示凝血酶原時(shí)間13.2 s，D二聚體定量6.24 mg/L。急請(qǐng)骨髓室閱片示：大量紅細(xì)胞碎片，比例>7%。高度懷疑血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，立即行血漿置換(3000 mL/d，連用5 d，間隔2 d再用1次)，并輔以利妥昔單抗(共3次，每次間隔7 d)及甲潑尼龍(當(dāng)天200 mg/d，7 d后減為120 mg/d，3 d后減至80 mg/d)抑制免疫。后骨髓涂片結(jié)果回報(bào)：骨髓增生活躍，成熟紅細(xì)胞明顯大小不一；DAMTS13活性0%，支持TTP診斷。2020-07-07下午突發(fā)昏迷，查體：雙側(cè)瞳孔縮小，對(duì)光反射遲鈍，疼痛刺激后四肢可見活動(dòng)，持續(xù)2～3 min后大聲呼喚可叫醒，醒后反應(yīng)遲鈍、對(duì)答尚可?；颊咭庾R(shí)障礙反復(fù)出現(xiàn)，考慮與TTP相關(guān)易栓狀態(tài)導(dǎo)致的腦缺血發(fā)作有關(guān)，但因血小板計(jì)數(shù)嚴(yán)重下降，出血風(fēng)險(xiǎn)大，未應(yīng)用抗栓藥。免疫學(xué)篩查：抗核抗體陽性1∶1000，抗Ro-52抗體陽性。免疫球蛋白正常范圍，補(bǔ)體稍下降(C4 0.098 g/L，C1q 132.80 mg/L)。血管炎篩查、抗-dsDNA抗體、抗狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體及類風(fēng)濕因子檢測(cè)均陰性。淚液功能檢測(cè)：Schirmer試驗(yàn)結(jié)果為，右眼5 mm/5 min，左眼8 mm/5 min；淚膜破裂時(shí)間8 s，角膜染色(-)。唾液腺動(dòng)態(tài)顯像檢查：雙側(cè)腮腺及右頜下腺唾液合成、排泌功能正常，左頜下腺唾液合成正常，排泌功能減低。經(jīng)治療，患者癥狀逐步緩解，未再發(fā)生意識(shí)障礙，全身皮膚及黏膜色澤正常，無出血點(diǎn)或瘀斑，復(fù)查ADAMTS13活性81.9%，骨髓增生指標(biāo)大致正常，紅系各階段細(xì)胞可見，中晚幼以下為主，血常規(guī)、生化等指標(biāo)正常范圍。2020-07-21口服甲潑尼龍80 mg/d出院，門診隨診半年內(nèi)激素逐步減停。2021-03-15電話隨訪，患者停用糖皮質(zhì)激素后口干、眼干明顯，逐漸出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛、眼瞼紅腫及間斷頭痛，全身乏力，睡眠差，因特殊原因未來就診，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮干燥綜合征。

圖1 患者M(jìn)RA檢查示顱內(nèi)動(dòng)脈未見狹窄或閉塞圖2 患者頭顱DWI檢查示右基底節(jié)區(qū)急性腦梗死

2 討論TTP是一種罕見的血栓性微血管病，年發(fā)病率約(3～11)/100萬[1]，特點(diǎn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少及彌散性微血管內(nèi)富血小板血栓形成相關(guān)的臟器缺血，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，重者可危及生命[2]。發(fā)病機(jī)制為以獲得性免疫異常為主，少數(shù)由遺傳因素導(dǎo)致的vWF裂解酶ADAMTS13缺乏使血漿vWF剪切異常，超大vWF多聚體異常聚積，造成紅細(xì)胞受損、血小板黏附聚集及微血栓形成[3]。該患者血小板重度降低、外周血大量破碎紅細(xì)胞、乳酸脫氫酶及間接膽紅素水平升高、網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高、ADAMTS13活性0%、神經(jīng)系統(tǒng)異常等表現(xiàn)，支持TTP診斷。根據(jù)患者有眼干、口干及牙齒片狀脫落，存在淚液低分泌、淚膜不穩(wěn)定、抗核抗體陽性，結(jié)合隨訪結(jié)果，患者為干燥綜合征繼發(fā)TTP可能性大。

該病例無明確腦血管病危險(xiǎn)因素，影像學(xué)檢查顯示右基底節(jié)區(qū)腔隙性梗死灶，這可能僅是TTP相關(guān)微血管內(nèi)廣泛血栓形成而致彌漫性腦缺血的“冰山一角”，并不能解釋其反復(fù)發(fā)作的意識(shí)障礙、言語不利、反應(yīng)遲鈍等表現(xiàn)，后者可歸類為短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)樣的廣泛腦缺血發(fā)作。故臨床上遇到無血管病危險(xiǎn)因素、神經(jīng)缺損重而影像學(xué)改變輕、進(jìn)展迅速的腦卒中患者時(shí)，應(yīng)關(guān)注血尿常規(guī)、凝血及肝腎功能等檢查除外少見的血液病。血漿置換通過清除自身抗體、替換缺陷的ADAMTS13使患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀從根本上得到緩解。TTP患者血小板嚴(yán)重降低，對(duì)于此型腦缺血發(fā)作，不推薦抗血小板治療。另一方面，鑒于血小板在血栓形成中的作用，輸注血小板也需謹(jǐn)慎[4-5]。近年甚至有研究指出，vWF與血小板結(jié)合抑制藥物可能會(huì)為TTP的治療開辟新前景[6]。