方家恒,周 剛,喻 瑋,陳 鑫,孫倚天,李國熊

方家恒,周剛,陳鑫,孫倚天,李國熊,杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310015

喻瑋,國家傳染病診療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,國家傳染病臨床研究中心,傳染病診療協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 浙江省杭州市,310006

0 引言

胃癌(gastric cancer,GC)分別是全球男性和女性癌癥死亡的第三和第五大原因[1].2017年,全球大約有100萬GC新病例,其中約有782700例因GC死亡[2].東亞、東歐和拉丁美洲部分地區(qū)的發(fā)病率最高,在非洲最低[2].有研究表明[3,4],胃黏膜上皮低級(jí)別內(nèi)瘤變(low gastric intraepithelial neoplasia,LGIN)和胃黏膜上皮高級(jí)別內(nèi)瘤變(high gastric intraepithelial neoplasia,HGIN)的5年GC發(fā)生率在17%到30%之間.因此,我們?cè)絹碓叫枰私釭C癌前階段的臨床、病理特點(diǎn).有文獻(xiàn)表明[5],胃黏膜上皮內(nèi)瘤變(gastric intraepithelial neoplasia,GIN)的病理診斷對(duì)選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨负苤匾?

鑒于HGIN癌變率較高,早期內(nèi)鏡干預(yù)或手術(shù)治療已被廣泛接受.然而,對(duì)于LGIN患者治療方案的選擇存在爭議[6-8].Jung等[7]發(fā)現(xiàn)LGIN可以逆轉(zhuǎn),很少會(huì)發(fā)展為HGIN或GC.因此,他們支持選擇藥物治療與內(nèi)鏡隨訪相結(jié)合.然而,Choi等[8]發(fā)現(xiàn)11.8%的胃黏膜低度異型增生的患者在接受胃黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)后病理證實(shí)為HGIN或GC.因此他們支持對(duì)LGIN患者選擇ESD或外科手術(shù)切除病變.綜上,LGIN的治療方案還未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí).因此,本研究比較LGIN、HGIN的臨床病理特點(diǎn),以期更好的區(qū)分、指導(dǎo)兩種GIN的臨床診斷、治療.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究為在我院進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究.研究人群包括2010-06/2020-10期間在我院內(nèi)鏡中心診斷為GIN的患者.本研究符合人體試驗(yàn)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn),并得到本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn).GIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2000年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)國際標(biāo)準(zhǔn)[9].所有患者一般情況、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理學(xué)特征和其他相關(guān)信息均從醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索或與患者聯(lián)系后獲得.

1.2 方法 所有內(nèi)鏡操作和病理診斷均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的資深醫(yī)生完成.研究中收集所有患者胃鏡下活檢部位的顏色、大小、形態(tài)等信息.病變形態(tài)根據(jù)巴黎內(nèi)鏡分類日本胃癌協(xié)會(huì)(Japanese Gastric Cancer Association,JGCA)的建議進(jìn)行分類[10].

研究中,對(duì)所有活檢組織用HE染色后使用普通光學(xué)顯微鏡進(jìn)行組織學(xué)觀察,根據(jù)修訂的維也納胃腸道上皮內(nèi)瘤變病變分類[11],將所有樣本進(jìn)一步分為LGIN組和HGIN組.對(duì)活檢組織進(jìn)行亞甲藍(lán)染色后觀察,如在胃小凹或腺腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)呈彎曲的短桿狀、S形或C形細(xì)菌則判定為幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染陽性.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)評(píng)估連續(xù)變量.分類變量采用χ2檢驗(yàn).連續(xù)變量的結(jié)果表示為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD),P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.數(shù)據(jù)分析采用SPSS 25.0 IOS版本進(jìn)行.

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 653例GIN患者中,LGIN 536例(82.08%),HGIN 117例(17.92%)(圖1).其中,男性448例,女性205例.中位年齡為65歲(26-92歲).GIN患者按年齡分為青年組:<49歲(99/653,15.16%);中年組:49-59歲(203/653,31.09%);老年組:>60歲(351/653,53.75%).各年齡組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001).

2.2 內(nèi)鏡下特征 最常見的病變部位為胃竇(381/653,58.35%),其次是多部位(173/653,26.49%)、胃角(71/653,10.87%)、胃體(28例,4.29%)(表1、圖1).如圖1所示,544例患者胃黏膜病變表現(xiàn)為0-IIa型(84.84%).其在LGIN和HGIN分別為452例和92例(在LGIN、HGIN中分別占比84.33%、78.63%).我們根據(jù)病變大小對(duì)患者進(jìn)行分類.653例中,GIN病變<1 cm者309例(47.32%).261例GIN病變位于1-2 cm(39.97%).GIN病變>2 cm者83例(12.71%).536例LGIN中,三種病變大小的發(fā)生率分別為54.85%(294/536)、34.70%(186/536)、10.45%(56/536).117例HGIN中,三種病變大小的發(fā)生率分別為12.82%(15/117)、64.10%(75/117)、23.08%(27/117).值得注意的是,病變大小>2 cm(83/653,12.71%)的患者例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于≤2 cm的兩個(gè)組患者例數(shù).而HGIN組中病變>2 cm的發(fā)生率(27/117,23.08%)是LGIN組(56/536,10.45%)的兩倍多.

2.3 病理特征 在LGIN患者中,萎縮占73.88%(396/536),而在HGIN的患者中,萎縮占54.70%(64/117)(表2).此外,在50-80年齡組>60隨年齡組中,萎縮的陽性率隨著年齡的增長而提高(表2).LGIN組和HGIN組腸上皮化生發(fā)生率分別為79.85%(428/536)和51.28%(60/117)(表2).共有178例患者確診為H.pylori感染.但LGIN組(26.12%)和HGIN組(32.48%)的感染率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.162).

3 討論

目前,臨床上廣泛認(rèn)同GC的發(fā)生發(fā)展過程會(huì)經(jīng)歷一系列基因突變和細(xì)胞轉(zhuǎn)化[12].研究表明,38%-40%的LGIN病例可以逆轉(zhuǎn),19%-28%的病例會(huì)維持LGIN狀態(tài),0%-15%的病例轉(zhuǎn)變?yōu)镠GIN,10%的病例將發(fā)展為GC[3,13].然而,對(duì)于HGIN患者,5%可以恢復(fù),14%的患者保持HGIN,81%-85%的患者發(fā)展為GC[3].因此,準(zhǔn)確診斷和早期干預(yù)GIN是非常重要的.本研究收集并分析了653例GIN患者的一般情況、內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理學(xué)特征,為進(jìn)一步了解GIN的發(fā)展提供了更多的信息.經(jīng)分析,我們發(fā)現(xiàn)年齡、病變部位、病變大小、是否發(fā)生了萎縮和腸化生是鑒別LGIN和HGIN的相關(guān)因素.

本研究中,兩組GIN患者中均為男性更多見(表1,圖1).這或許是男性有較大的生活壓力、大強(qiáng)度的工作方式、更少的休息時(shí)間、經(jīng)常吸煙飲酒等不健康的生活習(xí)慣導(dǎo)致的身體內(nèi)環(huán)境紊亂,從而增加了胃黏膜病變的機(jī)率.統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,在不同性別患者中,LGIN的發(fā)生率均高于HGIN的發(fā)生率,兩者均無明顯相關(guān)性.從年齡方面分析,GIN可以發(fā)生于26歲以上的任何年齡層人群,而中老年人罹患GIN較多,在HGIN組中尤為明顯,P<0.01.這可能是因?yàn)?(1)隨著年紀(jì)的增長,老年人的免疫能力逐漸下降;(2)老年人抑制腫瘤能力下降,加上不良的生活習(xí)慣,GC及其癌前病變的發(fā)生幾率大大增加;(3)表皮生長因子和血管內(nèi)表皮生長因子被證實(shí)與人體胃黏膜修復(fù)過程密切相關(guān)[14],而老年人的上述兩種因子遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于年輕人[15],因此其胃黏膜受損后不易修復(fù),更易進(jìn)展為嚴(yán)重的病變.

如表1和圖1所示,LGIN患者的病變多發(fā)生在胃竇(61.94%),HGIN患者的病變多發(fā)生在胃竇(41.88%)及多部位(34.19%)(表1).隨著GIN的進(jìn)展,病變?cè)谖附?胃竇)的發(fā)生率逐漸下降(LGIN:61.94%,HGIN:41.88%),而在胃近段(胃角、胃體、胃多部位)的發(fā)生率有所升高.病變部位的分布在LGIN和HGIN之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這與Sun等[16]研究結(jié)果相似:隨著GIN的發(fā)展,病變部位逐漸由胃較為遠(yuǎn)端的部位向近端轉(zhuǎn)移.此外,我們發(fā)現(xiàn)在GIN病例中,0-IIa型病變的患者數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他0型病變的患者.而LGIN組0-IIa型病變發(fā)生率(71.18%)與HGIN組(78.63%)基本相似,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

圖1 653例GIN患者年齡、病變位置、病變大小分布圖.A:653例GIN患者構(gòu)成比分布圖;B:兩組GIN患者的年齡、病變位置、大小構(gòu)成比分布圖.LGIN組 vs HGIN組.GIN:胃黏膜上皮內(nèi)瘤變;LGIN:胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變;HGIN:胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變.

表1 653例GIN患者的一般特征、內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理特點(diǎn)

有研究表明,胃黏膜病變直徑超過1 cm是發(fā)生HGIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)其發(fā)生有預(yù)測作用,此時(shí)內(nèi)鏡下黏膜切除(endoscopy mucosal resection,EMR)可以有效干預(yù)LGIN進(jìn)展為HGIN[17].因此本次研究中我們選擇將病灶大小分為<1 cm、1 cm-2 cm、>2 cm三個(gè)組.結(jié)果顯示,病變大小這一因素在LGIN和HGIN之間有較大的差異(P<0.001)(表1).崔建芳等[18]對(duì)98例GIN患者切除病灶后將活檢組織標(biāo)本與手術(shù)標(biāo)本的病理結(jié)果進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)病灶>2 cm時(shí),活檢與內(nèi)鏡切除病理差異較大,與我們的研究結(jié)果不謀而合.因此病灶大小或許對(duì)我們?cè)u(píng)估GIN的發(fā)展有指導(dǎo)意義,臨床醫(yī)師可通過在內(nèi)鏡下初步評(píng)估病變的大小,以便給予患者更為個(gè)體化的治療方案,如對(duì)>2 cm的病灶建議早期內(nèi)鏡下切除.

目前臨床上普遍認(rèn)為,胃黏膜萎縮與GIN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16].同時(shí),對(duì)一些胃黏膜萎縮病變的早期切除對(duì)預(yù)防胃黏膜腸化、甚至GC的發(fā)生至關(guān)重要[19].Fassan等[20]回顧研究了129例GIN患者,他們的結(jié)果表明不同程度的胃黏膜萎縮可能有助于決定不同患者的隨訪策略.在我院的653例病例中,LGIN組胃粘膜萎縮發(fā)生率(73.88%)高于HGIN組(54.70%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.Lahner等[21]認(rèn)為萎縮性胃炎是GC和I型胃良性腫瘤的前期,與本次統(tǒng)計(jì)的結(jié)果相同.值得注意的是,如表1所示,LGIN患者中胃黏膜萎縮的發(fā)生率(73.88%)遠(yuǎn)比HGIN患者(54.7%)高;LGIN患者中發(fā)生胃黏膜萎縮的人數(shù)比例遠(yuǎn)大于非胃黏膜萎縮的人數(shù)比例(26.12%),HGIN患者中的發(fā)生胃黏膜萎縮的人數(shù)比例與非萎縮的人數(shù)比例(45.30%)相近.這與前述胃黏膜萎縮是屬于癌前病變,其發(fā)生預(yù)示著上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生發(fā)展的假設(shè)相違背.因此,我們對(duì)653例患者按年齡分組進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析(表2).分析后我們發(fā)現(xiàn),除50-59歲組、60-69歲組、70-79歲組外,胃黏膜萎縮在其余各年齡組的LGIN和HGIN之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.這表明了在某些年齡段中萎縮或許不能作為預(yù)判GIN發(fā)生發(fā)展的重要指標(biāo).為了進(jìn)一步佐證,我們查閱了胃黏膜萎縮、GIN和GC的病理學(xué)定義.病理學(xué)提示胃黏膜萎縮的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要是固有腺體數(shù)量上的減少,而GIN的表現(xiàn)主要為腺體結(jié)構(gòu)的異常,細(xì)胞分裂象以及細(xì)胞核的變化.GC則主要為細(xì)胞形態(tài)學(xué)的變化,有或沒有腺管結(jié)構(gòu).縱觀LGIN進(jìn)展為GC的過程中,與腺體數(shù)量并無明顯相關(guān)性,這也從側(cè)面佐證了萎縮或許與GIN的發(fā)生發(fā)展無明顯相關(guān)性這一結(jié)果.由此推測,我們認(rèn)為胃黏膜萎縮與GIN之間在非老年階段(20-49歲年齡組)可能并無明顯相關(guān)關(guān)系.

表2 不同年齡組間腸化、萎縮在LGIN、HGIN間相關(guān)關(guān)系的統(tǒng)計(jì)

Shimoyama等[22]研究闡述,腸化的出現(xiàn)與腸型GC的發(fā)生密切相關(guān).本研究結(jié)果顯示:LGIN患者中有65.54%(428/653)有腸化生,而HGIN患者中僅有51.28%(60/117).因此,我們還進(jìn)一步對(duì)胃粘膜腸化的GIN患者進(jìn)行了進(jìn)一步年齡分組分析(表2).分析后我們發(fā)現(xiàn),LGIN患者更易伴隨腸化的發(fā)生,隨著GIN的發(fā)生發(fā)展,伴隨腸化發(fā)生的可能性逐漸減小,在20-39歲組、60-歲年齡組中,兩者間有差異.這表明GIN的發(fā)生或許與年齡相關(guān).當(dāng)≥60歲時(shí),人們更易患上GIN,而非一定是由于發(fā)生了腸化才發(fā)生GIN.Kim等[23]觀點(diǎn)佐證了這一點(diǎn):GIN來自胃上皮細(xì)胞或是胃上皮腸化,而非僅來自于胃上皮腸化.綜上,或許我們應(yīng)該更注意大于60歲、伴有腸化的GIN患者的隨訪,并綜合評(píng)估后給予他們較為積極的治療.

臨床上普遍認(rèn)為H.pylori感染與GC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[19,24].然而,在本研究中,LGIN患者的H.pylori感染率為26.12%(140／536),HGIN中H.pylori感染率為32.48%(38／117),兩者相近;表1顯示H.pylori的感染在LGIN、HGIN之間無相關(guān)性.Rugge等人[25]發(fā)現(xiàn)根除幽門螺桿菌對(duì)消除腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)幾乎沒有幫助,從側(cè)面支持我們的結(jié)論.Nguyen等人[26]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,結(jié)果顯示感染H.pylori的患者患非賁門型胃腺癌的幾率較低,并且隨著時(shí)間的推移而減少,與本研究的結(jié)果吻合.LGIN、HGIN患者中H.pylori感染率基本相似,我們可以認(rèn)為H.pylori或許并不是一個(gè)可以區(qū)分LGIN和HGIN的獨(dú)立因素.Howden[27]認(rèn)為根除H.pylori感染是眾多降低GC風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防手段之一,但不是唯一且重要的一項(xiàng).所有這些研究的結(jié)果都告訴我們,或許H.pylori感染對(duì)GIN的發(fā)生的影響并沒有我們認(rèn)為的那么深遠(yuǎn).

雖然病理檢查是診斷GIN的金標(biāo)準(zhǔn),但由于活檢部位、活檢組織大小、臨床醫(yī)生的病理診斷能力、幽門螺桿菌感染后胃黏膜急性炎癥等原因,存在一定的局限性和盲目性[13,28].此外,LGIN患者的轉(zhuǎn)歸可能多樣化.因此,臨床醫(yī)生應(yīng)綜合評(píng)價(jià)其臨床和病理特征,以便準(zhǔn)確診斷和進(jìn)一步治療.

4 結(jié)論

綜上所述,當(dāng)LGIN患者伴隨高齡,病變位于胃竇、大于1 cm和(或)伴隨胃粘膜萎縮或粘膜腸化時(shí),更易發(fā)展為HGIN,應(yīng)給予更為積極的隨訪和治療.胃黏膜萎縮的出現(xiàn)在20-49、80-歲年齡段可能并不能做為預(yù)判GIN發(fā)展的獨(dú)立因素.今后我們還會(huì)進(jìn)行更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)療效和判斷對(duì)臨床結(jié)果的影響.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

胃癌(gastric cancer,GC)因其惡性程度高、發(fā)現(xiàn)晚、預(yù)后差而成為了在臨床上被認(rèn)為是眾多癌癥中較為嚴(yán)重的癌癥.因其在全球范圍內(nèi)高發(fā),如何更好地防治成了一項(xiàng)重要課題.GIN作為GC的癌前病變也自然的成為了研究熱點(diǎn).

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

目前臨床上對(duì)胃黏膜上皮低級(jí)別內(nèi)瘤變(low gastric intraepithelial neoplasia,LGIN)、胃黏膜上皮高級(jí)別內(nèi)瘤變(high gastric intraepithelial neoplasia,HGIN)的診斷以及進(jìn)一步的治療仍存在一定的爭議.有較多內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)術(shù)后標(biāo)本病理為HGIN的患者在內(nèi)鏡中活檢病理診斷為LGIN,影響著我們對(duì)HGIN的診治以及進(jìn)一步對(duì)GC的預(yù)防.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究收集了653例GIN患者,研究并統(tǒng)計(jì)分析了其臨床、病理特點(diǎn),以期從患者一般情況、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理特點(diǎn)等多方面尋找出鑒別LGIN、HGIN的影響因素,從而更好的指導(dǎo)臨床.

實(shí)驗(yàn)方法

本研究收集了2010-06/2020-10在我院內(nèi)鏡中心接受胃鏡檢查的653例患者的一般情況、內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理等信息,使用t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)評(píng)估連續(xù)變量、χ2檢驗(yàn)評(píng)估分類變量.最后得出了多項(xiàng)在LGIN、HGIN間有差異的臨床、病理特點(diǎn).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

GIN病變最常發(fā)生的部位是胃竇.HGIN組患者中病變大小>2 cm的發(fā)生率是LGIN組的兩倍多.萎縮的發(fā)生率在50-79歲年齡組中,腸化的發(fā)生率在>60歲年齡組中隨年齡增長而提高.此外,LGIN組和HGIN組之間的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.162).

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

當(dāng)LGIN患者伴隨高齡,病變位于胃竇、大于1 cm和(或)伴隨胃粘膜萎縮或粘膜腸化時(shí),更易發(fā)展為HGIN,應(yīng)給予更為積極的隨訪和治療.此外,H.pylori感染對(duì)LGIN、HGIN發(fā)生的影響或許有待商榷.

展望前景

今后我們還會(huì)進(jìn)行更多的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以檢驗(yàn)療效和判斷對(duì)臨床結(jié)果的影響.同時(shí),我們也會(huì)積極從分子層面尋找合適的鑒別指標(biāo).