劉鳳蓮，丁志芳

（江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院檢驗科，江蘇鎮(zhèn)江 212000）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）為一種慢性、系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其患病率為0.20%～0.37%[1]，臨床主要表現(xiàn)為對稱性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎癥，且常伴其他自身免疫性疾病發(fā)生，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[2]。自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）是自身免疫紊亂所致的甲狀腺疾病，甲狀腺自身抗體（甲狀腺過氧化物酶抗體，thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TG-Ab）陽性為其主要特征[3]，發(fā)病機制復(fù)雜，主要與遺傳和環(huán)境相關(guān)。目前，有關(guān)干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病伴AITD的研究較多[4-6]，但有關(guān)RA并發(fā)AITD的報道較少。本研究回顧性分析2017年1月至2020年8月于本院就診的62例RA患者臨床資料，探討RA合并AITD臨床特征、血清學(xué)特點及高危因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2017年1月至2020年8月于本院就診的62例RA患者的臨床資料，其中女55例，男7例；年齡28～88歲，平均（62.37±11.79）歲。根據(jù)是否伴發(fā)AITD分為AITD組（甲狀腺自身抗體陽性）和對照組（甲狀腺抗體陰性）。

診斷標準及分類：①類風濕關(guān)節(jié)炎，依據(jù)2010美國風濕病學(xué)會《類風濕性關(guān)節(jié)炎診斷及指南》[7]中類風濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標準；②自身免疫性甲狀腺疾病，TPO-Ab、TG-Ab中1項或2項同時陽性。甲狀腺功能類別：甲狀腺功能亢進，血清TSH下降，F(xiàn)T3、FT4升高；亞臨床甲狀腺功能亢進，血清TSH下降，F(xiàn)T3、FT4正常；甲狀腺功能減退，血清TSH升高，F(xiàn)T3、FT4降低；亞臨床甲狀腺功能減退，血清TSH升高，F(xiàn)T3、FT4正常；甲狀腺功能正常，血清TSH、FT3、FT4均正常，只存在抗體陽性。

納入標準：符合RA診斷標準；完成甲狀腺相關(guān)血清學(xué)及超聲學(xué)檢查，臨床資料完整。排除標準：伴其他自身免疫性疾病者，如SLE、SSA等；AITD先于RA發(fā)生者；既往有甲狀腺手術(shù)史者；存在嚴重肝腎功能異常、嚴重感染、心腦血管疾病、器官功能衰竭或惡性腫瘤者。

1.2 方法收集患者病歷信息，詳細記錄年齡、性別、病程、關(guān)節(jié)疼痛評分等。查閱LIS系統(tǒng)記錄實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括甲狀腺相關(guān)指標：TPO-Ab、TG-Ab、FT3、FT4、TSH；免疫相關(guān)指標：類風濕因子（RF）、補體C3、補體C4、IgA、IgG、IgM、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）、抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體（MCV）；超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、白細胞計數(shù)（WBC）。所有檢測均按照試劑說明書要求且嚴格遵守儀器操作規(guī)程，確保質(zhì)控在控。

1.3 觀察指標分析比較組間各指標的差異、篩選RA伴發(fā)AITD的高危因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以“±s”表示，組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布計量資料以秩均值表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。Logistic回歸分析用于高危因素篩選，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA中AITD患病率分析62例RA患者中伴發(fā)AITD 21例（33.9%），其中甲狀腺功能正常者11例（52.4%）、甲狀腺功能亢進者2例（9.5%）、亞臨床甲狀腺功能亢進者1例（4.8%）、甲狀腺功能減退者5例（23.8%）、亞臨床甲狀腺功能減退者2例（9.5%）。

2.2 兩組臨床資料比較AITD組甲狀腺功能異常率、女性占比均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組年齡、關(guān)節(jié)疼痛評分、病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 兩組實驗室指標比較AITD組血清補體C3水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他血清學(xué)指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 AITD組和對照組實驗室指比較Table 2 Comparison of laboratory parameters between AITD group and control group

2.4 RA并發(fā)AITD高危因素分析以是否出現(xiàn)RA伴發(fā)AITD作為因變量（是=1，否=0），將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標[女性比例、甲狀腺功能異常率及補體C3（陽性=1，陰性=0）]為自變量建立多變量回歸模型。結(jié)果顯示補體C3是RA伴發(fā)AITD的獨立危險因素[95%CI=0.600（0.212～1.698），P＜0.05]。

3 討論

RA作為一種常見的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，不僅會累及關(guān)節(jié)，還會累及全身其他多個系統(tǒng)，因此，RA常伴其他自身免疫疾病發(fā)生。RA與遺傳因素及環(huán)境變化的影響相關(guān)，胡慶偉等[8]指出RA與人類白細胞抗原（HLA）復(fù)合體密切相關(guān)。AITD和HLA等位基因也存在關(guān)聯(lián)，Luka Br?i?等[9]發(fā)現(xiàn)CD40、HLA基因復(fù)合物、甲狀腺球蛋白基因以及促甲狀腺激素受體基因等多個基因可能導(dǎo)致AITD的發(fā)生，同時，這些基因的異常也會影響RA的發(fā)病過程。Prado等[10]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙可使RA患者炎癥反應(yīng)增加、Th1和Th17介導(dǎo)的免疫應(yīng)答增強；同時，程琳等[11]也指出，吸煙可刺激甲狀腺活動，引起非特異性免疫，增加AITD的易感性，因此，吸煙可能是RA和AITD的共同危險因素。

世界范圍內(nèi)類風濕關(guān)節(jié)炎中AITD患病率差異較大，摩洛哥為0.5%，斯洛伐克為27%。本研究結(jié)果顯示，RA患者中AITD的患病率為33.9%，且以甲狀腺功能減低所占比例最高（23.8%），有研究顯示RA患者中抗TPO-Ab和TG-Ab陽性率分別為37%和23%，且患病率明顯高于健康對照組[12]。同時，也有研究指出RA伴發(fā)AITD的發(fā)病率雖然高于健康人群，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并認為系統(tǒng)性免疫紊亂并發(fā)器官特異性自身免疫紊亂較少的結(jié)論[13]。

本研究結(jié)果顯示，AITD組中女性占比高于對照組（P＜0.05），分析原因可能與雌激素水平有關(guān)。有報道指出雌激素在RA伴發(fā)AITD發(fā)病過程中具有重要作用[14]。雌激素作為類固醇激素的一種，主要通過雌激素受體α和雌激素受體β發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，這兩種受體作用在靶細胞后可刺激特異性基因轉(zhuǎn)錄，在不同的基因編碼下，可在T細胞和B細胞上表達。受體結(jié)構(gòu)及受體功能的不同組成了雌激素異?；顒拥幕A(chǔ)，導(dǎo)致調(diào)節(jié)通路紊亂，從而引起自身免疫性疾病的發(fā)生。Logistic回歸分析顯示，補體C3是RA伴發(fā)AITD的獨立危險因素。補體C3、C4對AITD的發(fā)病具有重要意義，補體作為一種具有酶活性的糖蛋白，具有防御機制、免疫調(diào)節(jié)等作用，而補體C3含量最高、作用明顯，是補體激活途徑的重要組成部分。AITD發(fā)病過程中TPOAb和TgAb抗體的顯著升高加劇了對甲狀腺細胞的破壞，大量補體參與到自身的免疫反應(yīng)，致使補體水平呈下降趨勢[15]。

綜上所述，RA患者伴AITD發(fā)病率較高，補體C3為RA并發(fā)AITD的高危因素，臨床應(yīng)重視對RA患者尤其女性甲狀腺相關(guān)指標的篩查，以早診斷，早干預(yù)。本研究也存在以下不足，如樣本量不足，缺少基礎(chǔ)實驗。未來需擴大樣本量，以驗證結(jié)論的可靠性，并進行相應(yīng)基礎(chǔ)研究，明確具體作用機制。