鄭 琴，彭朝明，楊 紅，吳 奇

成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院/核工業(yè)四一六醫(yī)院心內(nèi)科，四川成都 610057

糖尿病是一種以慢性高血糖為病理特點(diǎn)的代謝性疾病，因胰島素分泌或利用缺陷所致。隨著病情進(jìn)展，可引起眼、心臟、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血管等的損害，危及患者生命[1]。下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)是糖尿病的常見(jiàn)血管并發(fā)癥，可造成糖尿病足潰瘍、壞疽，嚴(yán)重時(shí)要截肢[2]。在糖尿病伴下肢ASO的治療干預(yù)中，血管腔內(nèi)介入治療以其臨床效果明顯、微創(chuàng)性及恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)成為臨床醫(yī)生的一線方案，但因血管平滑肌增殖，血管腔內(nèi)介入治療后病變血管的長(zhǎng)期通暢率仍較低。近年來(lái)，藥物涂層球囊(DCB)的出現(xiàn)為這一局限性問(wèn)題的解決帶來(lái)了曙光，DCB雖然具有抗內(nèi)膜增生和抗狹窄的優(yōu)越性，但DCB治療后下肢血管再狹窄情況并未完全消除，且尚缺乏干預(yù)后的遠(yuǎn)期療效和預(yù)后評(píng)估的數(shù)據(jù)分析[3]。高水平的尿酸(UA)是高脂血癥和高血壓非常重要的危險(xiǎn)因素，而高脂血癥和高血壓是誘發(fā)ASO的關(guān)鍵原因，尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(UAT)為尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)UA水平[4]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)為非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，可啟動(dòng)免疫應(yīng)答，參與致炎過(guò)程，且與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[5]。以往研究報(bào)道，UA、HMGB1及UAT與糖尿病或下肢ASO有關(guān)[6-8]，但三者與糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的關(guān)系尚有待探討。為此，本研究分析了血清UA、HMGB1及UAT水平預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的臨床價(jià)值，希望為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選擇2016年9月至2019年9月本院收治的243例糖尿病伴下肢ASO患者，根據(jù)預(yù)后情況(DCB治療后隨訪12個(gè)月下肢血管再狹窄發(fā)生情況)分為預(yù)后好組(182例，未發(fā)生下肢血管再狹窄)與預(yù)后差組(61例，發(fā)生下肢血管再狹窄)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)糖尿病的診斷符合《2020年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[9]，下肢ASO的診斷符合《下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥診治指南》[10]；(2)下肢ASO均為單側(cè)發(fā)病，年齡30～80歲，糖尿病病程5～10年；(3)均成功接受DCB治療；(4)依從性好，可配合完成資料收集、血標(biāo)本采集及隨訪；(5)簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；(2)近期有急性慢性感染；(3)存在凝血系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；(4)病歷資料不齊全；(5)近3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用激素類藥物或免疫調(diào)節(jié)劑；(6)妊娠期或哺乳期；(7)中途要求退出或隨訪期間失訪。

1.2研究方法 登記受試者臨床資料包括性別、年齡、病史等，入院次日清晨采集肘靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)血清UA、HMGB1及UAT水平，試劑盒由上海古朵生物科技有限公司提供，CMax Plus光吸收型單功能酶標(biāo)儀由上海美谷分子儀器有限公司提供。所有操作嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。DCB治療后隨訪12個(gè)月，統(tǒng)計(jì)出下肢血管再狹窄發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1一般資料及相關(guān)指標(biāo)水平 預(yù)后差組性別、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病史、高脂血癥病史、吸煙史、病變部位例數(shù)，以及年齡、體質(zhì)量指數(shù)與預(yù)后好組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；預(yù)后差組血清UA、HMGB1水平明顯高于預(yù)后好組(P<0.05)；預(yù)后差組血清UAT水平明顯低于預(yù)后好組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組的一般資料及相關(guān)指標(biāo)水平或n)

組別n年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)UA(μmol/L)HMGB1(ng/mL)UAT(ng/mL)預(yù)后好組18260.53±6.6322.56±2.78132.11±12.7912.05±2.47325.25±23.77預(yù)后差組6161.25±5.9822.31±2.64262.22±21.5618.54±4.60212.75±13.37t/χ20.7520.632-44.578-10.52345.795P0.4530.528<0.001<0.001<0.001

2.2Spearman相關(guān)性分析 血清UA、HMGB1水平與糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后差呈正相關(guān)(r=0.651、0.606，P<0.05)；血清UAT水平與糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后差呈負(fù)相關(guān)(r=-0.589，P<0.05)。

2.3Logistic回歸分析 以男=1、女=0，有高血壓病史=1、無(wú)高血壓病史=0，有糖尿病病史=1、無(wú)糖尿病病史=0，有冠心病史=1、無(wú)冠心病史=0，有高脂血癥病史=1、無(wú)高脂血癥病史=0；有吸煙史=1、無(wú)吸煙史=0，主-髂動(dòng)脈病變=1、股-胭動(dòng)脈病變=0，UA≤193.31 μmol/L=0、UA>193.31 μmol/L=1,HMGB1≤14.19 ng/mL=0、HMGB1>14.19 ng/mL=1,UAT>264.54 ng/mL=0、UAT≤264.54 ng/mL=1,年齡≤61.25歲=0、年齡>61.25歲=1，體質(zhì)量指數(shù)≤22.31 kg/m2=0，體質(zhì)量指數(shù)<22.31 kg/m2=1,通過(guò)Logistic回歸分析結(jié)果得到，血清UA、HMGB1水平上升及UAT水平下降是糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的影響因素

2.4ROC曲線分析 血清UA、HMGB1及UAT水平預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的ROC曲線下面積(AUC)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的AUC大于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)或兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)(P<0.05)，見(jiàn)表3、圖2。

表3 血清UA、HMGB1及UAT水平預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的臨床價(jià)值

圖2 血清UA、HMGB1及UAT水平預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

HMGB1為高遷移率族蛋白家族成員之一，也是一種十分強(qiáng)烈的致炎因子，廣泛存在于真核細(xì)胞核中，具有參與DNA轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用。在創(chuàng)傷性疾病、膿毒癥、神經(jīng)功能退行性變、自身免疫性疾病、炎癥性疾病、惡性腫瘤等發(fā)生時(shí)，HMGB1可啟動(dòng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，對(duì)炎性反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大[11]。研究顯示，HMGB1水平在糖尿病患者外周血中明顯上升，可能是因?yàn)樘悄虿?dǎo)致的高血糖使患者處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)，白細(xì)胞介素-1(IL-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子水平升高，而這些致炎因子能夠作用于單核或巨噬細(xì)胞，促使HMGB1分泌[12]。本研究結(jié)果提示，血清HMGB1水平與糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后差呈正相關(guān)，且血清HMGB1水平上升是糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。分析原因，HMGB1可能作用于糖基化終產(chǎn)物受體，使平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌粒細(xì)胞集落刺激因子、細(xì)胞間黏附分子-1、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素、TNF-α、MCP-1等炎癥因子，促使平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移及內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，加速動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致患者治療后下肢血管再狹窄的發(fā)生。

UA和UAT是共同反映全身微循環(huán)的重要指標(biāo)。UA是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物，正常狀態(tài)下在人血液中水平較低，當(dāng)UA過(guò)度表達(dá)或排泄機(jī)制退化時(shí)，其在體內(nèi)過(guò)多潴留，會(huì)影響人體細(xì)胞正常功能。研究顯示，UA過(guò)度表達(dá)會(huì)引起脂質(zhì)過(guò)氧化，造成血脂代謝異常，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)纖維溶解活動(dòng)時(shí)，UA在外周血中水平會(huì)明顯升高，說(shuō)明UA對(duì)正常細(xì)胞功能紊亂具有提示作用[14]。研究顯示，丹參可與抗凝血酶結(jié)合而減弱凝血酶活性，使UA水平在血液高凝狀態(tài)下明顯降低，從而改善血液微循環(huán)[15]。UAT是一種廣泛存在于上皮源性細(xì)胞中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能夠?qū)θ砟蛩猁}穩(wěn)態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。文獻(xiàn)指出，UAT活性下降是高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制之一[16]。研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可通過(guò)促進(jìn)UAT表達(dá)來(lái)降低UA水平[17]。研究報(bào)道，下肢ASO患者經(jīng)補(bǔ)氣活血方治療后其外周血中的UA水平下降及UAT水平上升[8]。本研究顯示，UA和UAT與糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的關(guān)系相反，即血清UA水平與患者預(yù)后差呈正相關(guān)，血清UAT水平與患者預(yù)后差呈負(fù)相關(guān)，且血清UA水平上升及UAT水平下降是糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。分析其原因，UA水平上升及UAT水平下降可加重炎性反應(yīng)，進(jìn)一步激活血小板，使尿酸微結(jié)晶在血管壁大量沉積，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致患者治療后下肢血管再狹窄的發(fā)生。進(jìn)一步ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，UA、HMGB1、UAT 3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)或兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的AUC，提示3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后的價(jià)值較高，明顯優(yōu)于各指標(biāo)單項(xiàng)檢測(cè)或兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)。當(dāng)UA>193.31 μmol/L、HMGB1>14.19 ng/mL、UAT<264.54 ng/mL時(shí)，提示糖尿病伴下肢ASO患者有著預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，臨床在積極控制高血糖、高血脂等常見(jiàn)危險(xiǎn)因素的同時(shí)，也應(yīng)密切關(guān)注并監(jiān)測(cè)其血清UA、HMGB1及UAT水平變化，以便及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施，改善患者預(yù)后情況。

綜上所述，血清UA、HMGB1及UAT水平與糖尿病伴下肢ASO患者DCB治療預(yù)后關(guān)系密切，3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)糖尿病伴下肢ASO患者預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于臨床制訂應(yīng)對(duì)性干預(yù)措施，從而提高患者預(yù)后結(jié)局。但本研究的樣本量較小，且納入因素種類不多，有待進(jìn)一步研究以彌補(bǔ)本研究的不足。