吳雪飛 王愛禎 侯 敏 張海音 楊麗敏 王 盟 楊曉東

精神分裂癥是一種慢性遷延性疾病，往往導(dǎo)致嚴(yán)重的社會(huì)功能損害，目前對(duì)該病的主要治療是抗精神病藥物治療，作用機(jī)制主要是阻斷多巴胺(DA)和5-羥色胺(5-HT)受體，這類藥物在控制癥狀的同時(shí)，常因過度阻斷腦內(nèi)的結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺通路而使泌乳素水平升高。非典型抗精神病藥物氨磺必利和利培酮已被廣泛證實(shí)可明顯升高血清泌乳素水平[1]，而其他大多數(shù)二代抗精神病藥物如阿立哌唑很少或不影響泌乳素水平[2，3]。氨磺必利治療過程中出現(xiàn)泌乳素升高，可導(dǎo)致女性月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、性冷淡、泌乳等，男子乳腺發(fā)育、乳房腫脹、陽痿、勃起困難等臨床癥狀，對(duì)治療的依從性均有影響[4]。阿立哌唑能有效治療利培酮引起的泌乳素升高已經(jīng)得到廣泛證實(shí)[5，6]，但對(duì)于氨磺必利所致的泌乳素升高結(jié)論不一[7～10]。為進(jìn)一步探討阿立哌唑?qū)Π被潜乩戮穹至寻Y患者高泌乳素血癥的影響，開展此項(xiàng)研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2019年10月～2020年4月山東省精神衛(wèi)生中心住院服用氨磺必利致高泌乳素血癥的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)住院患者，符合國際疾病分類第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～50歲；(3)單一使用氨磺必利(劑量≥400 mg/d)治療,且穩(wěn)定劑量治療1個(gè)月；(4)入組時(shí)男性泌乳素水平≥16.5 ng/L，女性泌乳素水平≥30.7 ng/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有嚴(yán)重軀體疾病或精神活性物質(zhì)濫用者；(2)有內(nèi)分泌疾病史和(或)其他影響泌乳素的藥物合并使用史；(3)妊娠期、哺乳期女性；(4)對(duì)阿立哌唑過敏；(5)有嚴(yán)重沖動(dòng)行為、自傷自殺行為。符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共入組90例，按照阿立哌唑使用劑量高低分成兩組。低劑量阿立哌唑組(阿立哌唑5～10 mg)45例，其中男3例，女42例，平均年齡(34.2±9.3)歲，平均病程(3.6±1.4)年，平均氨磺必利劑量(900±118)mg。高劑量阿立哌唑組(阿立哌唑15～30 mg)45例，其中男5例，女40例，平均年齡(33.1±10.2)歲，平均病程(3.8±2.1)年，平均氨磺必利劑量(800±224)mg。最終因不良反應(yīng)脫落2例，數(shù)據(jù)不完整脫落2例，脫落病例數(shù)據(jù)不計(jì)入統(tǒng)計(jì)，共86例患者完成本研究，完成率為95.5%。本研究經(jīng)山東省精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者及家屬均了解本研究具體情況并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 患者口服氨磺必利片(0.2克/片)治療，氨磺必利加至有效治療劑量0.4～1.2 g/d，平均劑量(0.77±0.16) g/d，且劑量保持恒定1個(gè)月后入組；入組病例隨機(jī)分為兩組，低劑量阿立哌唑組(阿立哌唑5～10 mg)及高劑量阿立哌唑組(阿立哌唑15～30 mg)，兩組患者聯(lián)合阿立哌唑口崩片(5毫克/片)治療8周。不使用其他抗精神病藥物，在必要時(shí)可使用苯二氮類、苯海索、普萘洛爾。

1.2.2 標(biāo)本采集及測(cè)定 泌乳素采血時(shí)間為7：00，采集空腹肘部靜脈血分別于加用阿立哌唑前、加用阿立哌唑后第4周末、加用阿立哌唑后第8周末采集標(biāo)本。采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清泌乳素水平，以男性泌乳素水平<16.5 ng/L，女性泌乳素水平<30.7 ng/L為正常標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用自身前后對(duì)照法及組間對(duì)照法分別于加用阿立哌唑治療前及加用阿立哌唑治療后第4、8周末評(píng)估兩組患者陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分、治療不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)分及血清泌乳素水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組阿立哌唑治療前后PANSS評(píng)分比較 兩組治療后第4、8周末PANSS評(píng)分均較治療前降低(P<0.05)。見表1。

表1 兩組阿立哌唑治療前后PANSS評(píng)分比較

2.2 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。見表2。

表2 兩組阿立哌唑治療前后血清泌乳素水平比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及TESS評(píng)分比較 低劑量阿立哌唑組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.25%(10/43)，其中出現(xiàn)靜坐不能2例，竇性心動(dòng)過緩2例，月經(jīng)紊亂5例，泌乳1例，TESS評(píng)分為(6.40±3.93)分。高劑量阿立哌唑組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為25.58%(11/43)，其中出現(xiàn)肝功異常1例，靜坐不能1例，竇性心動(dòng)過緩2例，月經(jīng)紊亂5例，泌乳2例，TESS評(píng)分為(6.30±4.03)分。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率(χ2=0.063,P= 0.802)及TESS評(píng)分(t=0.111,P=0.912)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

氨磺必利被廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的治療，它是高選擇D2/D3受體的拮抗劑，對(duì)精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀均有明確療效。高劑量氨磺必利主要阻斷邊緣系統(tǒng)中部的多巴胺能神經(jīng)元從而治療陽性癥狀，而低劑量氨磺必利主要阻斷突觸前D2/D3多巴胺能受體，能有效治療陰性癥狀[11]。

有文獻(xiàn)證明，氨磺必利能明顯升高泌乳素的濃度，甚至可能比一些經(jīng)典的抗精神病藥物更高。曾有研究者比較了氨磺必利和氟哌噻噸對(duì)泌乳素水平的影響，在治療4周后兩組泌乳素水平均增高，氨磺必利組升高10倍，氟哌噻噸組升高5倍，氨磺必利組女性患者泌乳素水平高于氟哌噻噸組女性患者[12]。

阿立哌唑具有獨(dú)特作用機(jī)制，它能部分激動(dòng)多巴胺D2受體和5-HT1A受體及部分拮抗5-HT2A受體，是一種多巴胺遞質(zhì)穩(wěn)定劑，能在多巴胺活動(dòng)活躍的情況下減少其傳遞，而在多巴胺生成減少時(shí)刺激其生成，可平衡多巴胺和5-HT2A功能，以維持泌乳素負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的完整性。由于阿立哌唑的獨(dú)特作用機(jī)制，其不會(huì)引起高泌乳素血癥[13]，甚至?xí)寡迕谌樗厮降陀诎参縿┧絒14]?，F(xiàn)有的研究廣泛證實(shí)合并低劑量阿立哌唑?qū)τ诶嗤碌母呙谌樗匮Y有效果[15]。

本研究顯示加用不同劑量阿立哌唑后血清泌乳素水平無明顯變化，說明聯(lián)用阿立哌唑?qū)τ诎被潜乩赂呙谌樗匮Y無明顯改善作用，結(jié)果與阿立哌唑劑量無關(guān)。Chen CK等[10]研究認(rèn)為阿立哌唑逆轉(zhuǎn)抗精神病藥物誘導(dǎo)的高泌乳素血癥的附加效應(yīng)取決于已存在的抗精神病藥物的藥理特性。氨磺必利導(dǎo)致泌乳素升高的藥理機(jī)制比較獨(dú)特。有研究表明氨磺必利誘導(dǎo)的高泌乳素血癥與中樞D2/D3受體占用無關(guān)[16]，氨磺必利是一種低親脂的苯甲酰胺類藥物(血漿中蛋白結(jié)合分?jǐn)?shù)約為17%)，穿透血腦屏障的能力較差，因此血漿濃度遠(yuǎn)高于中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度，腦垂體前葉位于血腦屏障外，因其對(duì)垂體D2/D3受體占有率高于中樞[17]，所以導(dǎo)致高泌乳素血癥。盡管阿立哌唑?qū)Χ喟桶稤2受體具有較高的親和力，但仍不能占據(jù)足夠的結(jié)節(jié)漏斗多巴胺D2受體以降低氨磺必利誘導(dǎo)的高泌乳素血癥。本研究結(jié)果與國內(nèi)一項(xiàng)研究及國外兩項(xiàng)研究結(jié)果一致。國內(nèi)徐東等[9]研究報(bào)道小劑量阿立哌唑能夠提高氨磺必利對(duì)女性精神分裂癥患者的療效，但可能不能降低不良反應(yīng)和血清泌乳素水平；國外Chen CK等[10]使用阿立哌唑5～20 mg/d用于氨磺必利組、舒必利組，未發(fā)現(xiàn)泌乳素水平降低，Paulzen M等[18]研究表明阿立哌唑不能緩解氨磺必利所致的高泌乳素血癥。

本研究結(jié)果顯示，加用阿立哌唑治療后第8周末，患者的泌乳素水平無明顯升高或降低，結(jié)果與所聯(lián)合阿立哌唑劑量無關(guān)。兩組PANSS評(píng)分隨治療時(shí)間延長(zhǎng)降低，兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率及TESS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用阿立哌唑?qū)τ诟纳瓢被潜乩碌母呙谌樗匮Y無明確作用，治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)有提高，不加重不良反應(yīng)。

本研究與國內(nèi)部分文章結(jié)論相反[19,20]，一方面研究樣本量小，另一方面可能與研究方法不一致有關(guān)，其他研究在使用氨磺必利之初即入組，可能存在部分患者使用氨磺必利治療后泌乳素不升高，本研究選取患者均為使用氨磺必利后已出現(xiàn)泌乳素升高的患者,且采用自身對(duì)照，結(jié)果不受泌乳素不升高患者的影響。

由于樣本量偏小，且男性患者樣本量極少，加用阿立哌唑治療在氨磺必利劑量相對(duì)固定后，阿立哌唑治療時(shí)間較短，入組患者均已出現(xiàn)泌乳素升高，可能影響研究結(jié)果。在以后的研究中，可以選擇大量樣本及治療的不同階段聯(lián)合阿立哌唑治療來進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論。