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基于深度學(xué)習(xí)的腦腫瘤影像研究進(jìn)展

2021-10-22 01:59劉夢涵張光
影像技術(shù) 2021年5期
關(guān)鍵詞:深度學(xué)習(xí)人工智能

劉夢涵 張光

摘要:腦腫瘤早期診斷對改善治療結(jié)果,提高患者生存率起著重要作用。腦腫瘤影像具有很強的異質(zhì)性,且腦腫瘤圖像數(shù)量大、序列多,人工評估腦腫瘤影像復(fù)雜且耗時。因此,迫切需要具有更高準(zhǔn)確性和更具效率的計算機輔助方法來進(jìn)行腦腫瘤的分析。當(dāng)前,計算機輔助腦腫瘤影像診斷研究主要集中在三個領(lǐng)域,包括腫瘤檢測、分割和分類。近年來,人工智能領(lǐng)域內(nèi)新興的深度學(xué)習(xí)技術(shù)展現(xiàn)了其在醫(yī)學(xué)圖像處理領(lǐng)域內(nèi)的突破性潛力,對于診斷腦腫瘤有更高的準(zhǔn)確率和穩(wěn)健性。本文回顧了深度學(xué)習(xí)在腦腫瘤影像診斷中的發(fā)展歷程,介紹了近年來在該領(lǐng)域中的研究進(jìn)展,對深度學(xué)習(xí)未來在臨床應(yīng)用的前景和挑戰(zhàn)進(jìn)行了討論。

關(guān)鍵詞:腦腫瘤;深度學(xué)習(xí);人工智能;計算機輔助診斷

中圖分類號:R739.41;R445文獻(xiàn)標(biāo)識碼:BDOI:10?郾3969/j.issn.1001-0270.2021.05.10

Research Progress of Brain Tumor Imaging Based on Deep Learning

LIU Meng-han1, ZHANG Guang2

(1. Shandong First Medical University, Shandong 271016, China; 2. The First Hospital Affiliated with Shandong First Medical University, Shandong 250014, China)

Abstract: Early diagnosis of brain tumors plays an important role in improving the treatment results and increasing the survival rate of patients. Brain tumor images have strong heterogeneity, and the number of brain tumor images is large, and there are many sequences. Manual evaluation of brain tumor images is complicated and time-consuming. Therefore, there is an urgent need for computer-assisted methods with higher accuracy and efficiency to analyze brain tumors. Currently, computer-aided brain tumor imaging diagnosis research is mainly concentrated in three areas, including tumor detection, segmentation and classification. In recent years, the emerging deep learning technology in the field of artificial intelligence has demonstrated its breakthrough potential in the field of medical image processing, and it has higher accuracy and robustness for diagnosing brain tumors. This article reviews the development of deep learning in brain tumor imaging diagnosis, introduces the research progress in this field in recent years, and discusses the prospects and challenges of deep learning in clinical applications in the future.

Key Words: Brain tumors; deep learning; artificial intelligence; computer-aided diagnosis

腦腫瘤是指大腦實質(zhì)或鄰近腦部產(chǎn)生的異常細(xì)胞的集合或團(tuán)塊,是世界上成人和兒童死亡率上升的主要原因之一。世界衛(wèi)生組織(world health organasition,WHO)將腦腫瘤分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個級別。腫瘤級別越高,惡性程度越高,其治療也更加困難,預(yù)后及生存率也隨之降低[1],因此腦腫瘤的早期診斷至關(guān)重要。2016年最新版WHO中樞神經(jīng)腫瘤分類將腦腫瘤分為17個大類,100多個小類[2]。不同類型的腫瘤有不同的治療方法,包括外科手術(shù)、放療、化療、免疫治療、靶向治療等[3]。在使用任何治療方法之前,需要了解腦腫瘤的詳細(xì)信息,如其位置、生長速度和所有相關(guān)因素。獲取這些信息的主要方法有兩種:手術(shù)和影像檢查??紤]到成本、風(fēng)險和時間因素,無論是治療前、治療中還是治療后,影像檢查都是疾病診斷的首選方法。MRI是一種多模態(tài)的成像技術(shù),是當(dāng)前腦腫瘤影像診斷主要依靠的檢查手段之一。其通常采用四種標(biāo)準(zhǔn)序列:T2加權(quán)圖像(T2)、T1加權(quán)圖像(T1)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,F(xiàn)LAIR)序列和T1加權(quán)Gd(T1-Gd)增強序列,每種序列在腦腫瘤診斷中的作用各不相同。T1圖像可以分辨出正常組織,T2圖像能勾畫出水腫區(qū),T1-Gd圖像用于區(qū)分腫瘤邊界,F(xiàn)LAIR圖像可鑒別水腫區(qū)與腦脊液。由這些MRI序列產(chǎn)生的各種類型的對比度圖像為臨床提供了腫瘤的多方面信息。

然而,這些信息并不一定能被全部利用,人工評估腦腫瘤是一個耗時且極具挑戰(zhàn)性的過程,因腦腫瘤的高度異質(zhì)性和個人經(jīng)驗的差異,往往導(dǎo)致診斷結(jié)果較為主觀。當(dāng)前,以深度學(xué)習(xí)為代表的人工智能技術(shù)逐步展現(xiàn)出在醫(yī)學(xué)圖像處理方面的巨大優(yōu)勢。隨著計算機算法的不斷發(fā)展,深度學(xué)習(xí)憑借其強大的信息處理能力可以從圖像中提取大量人眼難以識別的特征,輔助影像醫(yī)師在腦腫瘤診斷方面得出更為客觀的結(jié)論,為腦腫瘤的精準(zhǔn)分析提供了新的方向。

1 深度學(xué)習(xí)在腦腫瘤影像中的發(fā)展

人工智能是利用計算機技術(shù)模仿人類認(rèn)知功能的一門學(xué)科,人工智能的范疇包括機器學(xué)習(xí),而深度學(xué)習(xí)是機器學(xué)習(xí)領(lǐng)域內(nèi)一項高水平技術(shù)[4]。傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)技術(shù)需要復(fù)雜的特征提取和降維方法,而深度學(xué)習(xí)省略了這一步驟。從本質(zhì)上講,它是端到端的機器學(xué)習(xí),消除了訓(xùn)練過程中人工干預(yù)的需要。深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的性能可以隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)的增多而提高,但它的訓(xùn)練是需要龐大的數(shù)據(jù)樣本和能夠快速運行代碼的高級服務(wù)器的支持。

20世紀(jì)90年代,深度學(xué)習(xí)被用于醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域,如肺結(jié)節(jié)檢測[5]和乳腺組織分類[6]。然而,由于缺乏標(biāo)注的訓(xùn)練數(shù)據(jù)和當(dāng)時計算能力的限制,深度學(xué)習(xí)發(fā)揮出的性能十分有限。隨著近年來大量帶注釋的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫的建立和更強大的計算機服務(wù)器的更新,深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)圖像處理這一領(lǐng)域的研究數(shù)量逐年增加。深度學(xué)習(xí)最經(jīng)典的網(wǎng)絡(luò)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Convolutional Neural Networks,CNN),CNN模仿人類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu),建立起包含多層結(jié)構(gòu)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),每一層都可以根據(jù)其結(jié)構(gòu)和類型執(zhí)行不同的任務(wù),如第一層提取簡單的特征(例如邊緣),第二層提取更復(fù)雜的高級特征。CNN通過使用卷積和池化操作提取代表性特征來學(xué)習(xí)輸入圖像像素之間的關(guān)系。在Krizhevsky等(2017)[7]將深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)性能大幅度提升之后,學(xué)術(shù)界掀起了深度學(xué)習(xí)熱潮。在腦影像分析方面,Maleki等(2012)[8]在檢測多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)病變中首次報道了使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行腦圖像分析的開創(chuàng)性工作。他們使用2D的CNN結(jié)構(gòu)從2D MR FLAIR圖像中提取特征,并使用三層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為分類器,對正常和MS進(jìn)行分類。近年來,深度學(xué)習(xí)技術(shù)在醫(yī)學(xué)圖像分析,特別是腦腫瘤診斷中表現(xiàn)突出。相比傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法,深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)獲得了更高的準(zhǔn)確率。

2 深度學(xué)習(xí)在腦腫瘤診斷中的應(yīng)用

腦腫瘤診斷包括腫瘤檢測、分割、分類。腦腫瘤檢測是指從顱腦影像數(shù)據(jù)庫中識別出腫瘤的影像,這是腦腫瘤診斷的第一階段。分割是在腦腫瘤影像中定位病變位置并把腫瘤與正常組織區(qū)分開來。而分類主要研究將異常圖像根據(jù)臨床需求進(jìn)行分類,如良、惡性腫瘤的分類等。而腫瘤預(yù)測是腦腫瘤診斷方面新拓展的一個方向,這四個方面以非侵入的方式為臨床醫(yī)生下一步對患者的治療與管理提供了關(guān)于腫瘤的有用信息。

2.1 腫瘤檢測

腫瘤檢測是使用MRI圖像數(shù)據(jù)庫檢測腫瘤存在與否的過程。其輸出的結(jié)果是標(biāo)記為正?;虍惓5腗RI圖像。腫瘤檢測一般是臨床診療程序的第一步,可大規(guī)模應(yīng)用于疾病篩查和日常查體。 Abd-Ellah等(2018)[9]使用AlexNet的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和糾錯輸出編碼支持向量機(ECOC-SVM)相結(jié)合,來評估Response(Rider)Neuro MRI數(shù)據(jù)庫中的顱腦影像,獲得了99.55%的檢測準(zhǔn)確率。

2.2 腫瘤分割

分割是將圖像分割成感興趣區(qū)的過程,以便于數(shù)據(jù)的表征和描述,其目的是使腫瘤的位置和邊界更加可視化,更容易分析。腦腫瘤應(yīng)用方面的分割包括研究解剖結(jié)構(gòu)、定位異常區(qū)域、自動測量組織大小、計算機引導(dǎo)手術(shù)等。腫瘤分割一般是指將腫瘤組織(如壞死和水腫)與正常組織(如白質(zhì)、灰質(zhì))分開。楊新煥和張勇(2018)[10]比較了基于多模態(tài)MRI的2D-CNN和3D-CNN在腫瘤分割中的能力,dice系數(shù)由(83.67±4.22)%提高為(88.26±4.65)%,證明了基于多模態(tài)3D-CNNs特征提取的MRI腦腫瘤分割準(zhǔn)確度高,適應(yīng)不同患者不同模態(tài)之間的多變性和差異性。腦腫瘤外科手術(shù)是一個非常復(fù)雜的過程,醫(yī)生既要更準(zhǔn)確完整地切除腫瘤以防止復(fù)發(fā),又要為患者保留盡可能多的正常腦組織,避免傷及不必要的神經(jīng)而影響其正常生活。高光譜成像是一種非電離、無標(biāo)簽、非接觸的成像技術(shù)。深度學(xué)習(xí)可以對活體腦組織中的高光譜圖像進(jìn)行預(yù)處理,能顯示大腦的實質(zhì)區(qū)域和腫瘤的位置,為外科醫(yī)生成功而精確地切除腫瘤提供了可靠的指導(dǎo)[11]。除了能進(jìn)行正常與異常組織的分割,基于2D深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法還可以分割腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu),能精準(zhǔn)定位腫瘤區(qū)內(nèi)的惡性部分以最大限度地減少活檢中的抽樣錯誤。Pereira等(2016)[12]介紹了一種自動分割方法,他們訓(xùn)練了兩個CNN網(wǎng)絡(luò)分別用于低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤的分割,以MR的多序列圖像為訓(xùn)練樣本將腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)分為五類:壞死、水腫、無強化、強化的腫瘤和正常組織。其在腦腫瘤圖像分割競賽(multimodal brain tumor segmentation challenge,BraTS) 2015數(shù)據(jù)集的評估結(jié)果顯示強化腫瘤、腫瘤核心區(qū)域(壞死+無強化腫瘤+強化腫瘤)和完整腫瘤分割的Dice系數(shù)分別為0.78、0.65、0.75。

2.3 腫瘤分類

分類是將輸入的特征分配給不同的類別的過程。特征提取和選擇對于分類是非常重要的,尤其是腦腫瘤的分類,這需要獲取大量不同種類腫瘤的MRI病例,并結(jié)合病理金標(biāo)準(zhǔn)作為標(biāo)簽進(jìn)行訓(xùn)練。腦腫瘤分類的研究包括利用MRI圖像對腫瘤進(jìn)行良、惡性分類、對不同腫瘤進(jìn)行鑒別、對同種腫瘤進(jìn)行分級及腫瘤分子亞型的鑒別等。由于腦腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、大小、位置和影像對比度的變化多種多樣,腦腫瘤分類是一項更具挑戰(zhàn)性的任務(wù)。

2.3.1 腦腫瘤類型分類

Zhou等(2018)[13]使用遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Recurrent Neural Network,RNN)用于對不同類型的腦腫瘤(膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和垂體瘤)的圖像進(jìn)行訓(xùn)練,由Dense CNN模型分類。該研究的獨特之處在于直接使用整個序列的3D圖像作為訓(xùn)練樣本,建模出2D圖像的切片,省略了單獨標(biāo)記序列中每一幀的耗時過程。未來研究者還將擴(kuò)展專有數(shù)據(jù)集,用于更多類型的腦腫瘤分類。

2.3.2 膠質(zhì)瘤分級

膠質(zhì)瘤的正確分級對于臨床選擇治療方案和患者管理至關(guān)重要。手術(shù)切除范圍、輔助放化療的需要以及患者總體預(yù)后的情況很大程度上取決于膠質(zhì)瘤的分級。Zhuge等(2020)[14]使用兩種卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)2D Mask R-CNN和3DConvNet對2018BraTS數(shù)據(jù)庫的MR圖像進(jìn)行膠質(zhì)瘤的自動分級,其結(jié)果分別為0.935(靈敏度),0.972(特異性)和0.963(準(zhǔn)確性),對于3DConvNet方法,結(jié)果分別為0.947(敏感性),0.968(特異性)和0.971(準(zhǔn)確性)。Yang等(2018)[15]比較了兩種不同的CNN(AlexNet和Goog LeNet)在區(qū)分低級神經(jīng)膠質(zhì)瘤(他們定義為WHO Ⅱ和Ⅲ)和高級神經(jīng)膠質(zhì)瘤(WHO Ⅳ)的性能。他們使用來自113位經(jīng)病理證實的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的T1增強圖像,比較了從頭開始訓(xùn)練和使用經(jīng)過微調(diào)的預(yù)訓(xùn)練CNN這2個CNN的準(zhǔn)確性。結(jié)果表明,使用預(yù)訓(xùn)練的CNN和GoogLeNet可以達(dá)到94.5%的準(zhǔn)確率。但以上這些研究中很少使用年齡、家族史、性別、體重或BMI等患者相關(guān)信息。若能將這些信息加入CNN模型中,可以提高模型的計算效率,使腫瘤檢測和分級結(jié)果更加準(zhǔn)確。

2.3.3 膠質(zhì)瘤分子分型的鑒別

浸潤性膠質(zhì)瘤是一組高度異質(zhì)性原發(fā)腫瘤,不同分型的膠質(zhì)瘤的影像學(xué)特征、對治療的反應(yīng)、臨床病程和預(yù)后具有高度可變性。這歸因于腫瘤生長早期產(chǎn)生的遺傳和表現(xiàn)遺傳突變的多種變異。在最新的2016 WHO腦腫瘤分類系統(tǒng)引入了分子學(xué)特征進(jìn)行分類,如彌漫型星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤是通過異檸檬酸脫氫酶(IDH)是否存在突變(野生型和突變型)以及1號和19號染色體部分的缺失(稱為1p19q共缺失)等基因型進(jìn)行分類[16]。IDH是Krebs循環(huán)的一種酶,它是細(xì)胞能量代謝途徑的一部分。據(jù)報道[17],膠質(zhì)瘤中IDH突變狀態(tài)與存活率提高相關(guān),因為這類膠質(zhì)瘤對替莫唑胺治療的反應(yīng)更好。同樣,具有1p19q缺失的間變性少突膠質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者相比于無突變的患者對丙卡巴肼/洛莫司丁/長春新堿聯(lián)合放療的效果更好[18-19]。IDH突變和1p19q共缺失是膠質(zhì)瘤的重要分子學(xué)標(biāo)志物。IDH突變膠質(zhì)瘤也具有相對特異的影像特征,在MR灌注上表現(xiàn)為局部腦血容量和血流減少,在MR彌散成像上表現(xiàn)ADC值較高[20-21]。CNN可以結(jié)合MRI圖像成功實現(xiàn)對膠質(zhì)瘤潛在的分子遺傳突變狀態(tài)的預(yù)測。Chang等(2018)[22]對259例低級別和高級別膠質(zhì)瘤患者的MR影像資料和分子資料進(jìn)行回顧性研究,使用一種新型2D/3D混合CNN對IDH1突變、1p19q共缺失進(jìn)行分類預(yù)測,準(zhǔn)確率分別為94%、92%。該研究不同于以往的一點是使用深度學(xué)習(xí)進(jìn)行預(yù)測之后,還利用主成分分析(PCA)技術(shù)確定了每個分子狀態(tài)最具預(yù)測性的成像特征,增強了深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的可解釋性。主成分分析結(jié)果表明,腫瘤輕度強化或無強化、腫瘤內(nèi)以T1和FLAIR低信號為表現(xiàn)的囊樣壞死中心區(qū),以及腫瘤邊界清晰是CNN對IDH突變狀態(tài)預(yù)測最重要的特征;額葉位置、腫瘤邊界邊界不清和明顯增強是預(yù)測1p19q編碼狀態(tài)的最重要特征。這也一定程度上反映了深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠自動學(xué)習(xí)關(guān)鍵的成像特征,而無需事先的特征選擇或人工指導(dǎo)的訓(xùn)練。

2.4 腫瘤預(yù)后

高級別膠質(zhì)瘤是一種侵襲性很強的腦瘤,可導(dǎo)致患者在1-2年內(nèi)死亡。對膠質(zhì)瘤進(jìn)行準(zhǔn)確、及時的預(yù)后預(yù)測能提高患者的生存機會。Nie等(2019)[23]提出了一種基于兩階段學(xué)習(xí)的方法來預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤患者的總體生存時間。在第一階段,使用三維CNN從MRI、DTI和fMRI中提取膠質(zhì)瘤患者的影像深層特征,并訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測。在第二階段,使用支持向量機(SVM)對與腫瘤相關(guān)的特征(如年齡、組織類型和腫瘤大?。┻M(jìn)行分類,以預(yù)測高級別膠質(zhì)瘤患者的最終總生存期(短或長),準(zhǔn)確率為90.66%。

3 挑戰(zhàn)與展望

腦腫瘤具有極強的異質(zhì)性,不同的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出不同的表型和形態(tài)信息,包括基因表達(dá)、運動性、細(xì)胞形態(tài)、代謝轉(zhuǎn)移潛能和增殖方式。隨著WHO對腦腫瘤的分類越來越精細(xì),患者對腦腫瘤精準(zhǔn)診斷的要求越來越高,深度學(xué)習(xí)輔助影像醫(yī)師診斷的方法有望成為解決問題的關(guān)鍵。

但目前深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于臨床還面臨著諸多挑戰(zhàn)。第一,深度學(xué)習(xí)模型使用大量數(shù)據(jù)進(jìn)行腦腫瘤的分析,缺乏大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集是深度學(xué)習(xí)應(yīng)用的一個普遍的主要限制。首先,獲取足夠高質(zhì)量標(biāo)注的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練模型是一項艱巨的任務(wù)。腫瘤圖像的標(biāo)記不僅耗時,而且需要高水平的專業(yè)知識。其次,醫(yī)學(xué)圖像標(biāo)注是由影像醫(yī)師人工進(jìn)行的,主觀且容易出錯[24]。深度學(xué)習(xí)從訓(xùn)練樣本中較不精確的表征學(xué)習(xí)會降低算法的準(zhǔn)確性。此外,公共數(shù)據(jù)庫的建立面臨重重限制,將患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)共享到一個集中的位置會給國際上的隱私、法律、數(shù)據(jù)所有權(quán)和技術(shù)等帶來挑戰(zhàn)。因此,從有限的圖像數(shù)據(jù)中有效地進(jìn)行深度學(xué)習(xí)是未來深度學(xué)習(xí)算法致力于提高和改進(jìn)的一個主要方向。第二,雖然包括深度學(xué)習(xí)在內(nèi)的人工智能技術(shù)的研究在腦腫瘤檢測、分割、分級三個診斷階段各有建樹,但目前仍沒有一個由所有三個診斷階段組成的完整診斷系統(tǒng)。建立完整的診斷系統(tǒng)要面臨兩個問題,一是缺乏完全自動化的過程,因為一些過程必須手動執(zhí)行,二是三個過程之間缺乏集成。開發(fā)一個完整和自動化的系統(tǒng)可以簡化臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生的腦腫瘤診斷流程,真正將只存在于概念中的“模型”從研究轉(zhuǎn)向臨床診療的應(yīng)用。

近年來,醫(yī)學(xué)影像成像技術(shù)與設(shè)備不斷發(fā)展和更新,包括擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、磁共振波譜(MRS)和腦灌注MR在內(nèi)的許多先進(jìn)的MRI成像序列及技術(shù)已用于腦腫瘤的分析[25-26],為臨床醫(yī)生評估腫瘤提供了更多信息。深度學(xué)習(xí)在這些新領(lǐng)域內(nèi)有非常廣闊的前景,有望成為下一步腦腫瘤影像計算機輔助診斷的研究熱點。

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